作者：张殷,肖毅
文章来源：国际外科学杂志,,47(08)
摘要在全球范围内，结直肠癌的发病率和病死率约为10%。T4期结肠癌预后较差，T4b期更甚，5年生存率仅为15.8%～27.9%。目前T4期结肠癌外科诊疗缺乏准确的临床分期评估手段以及系统的围手术期诊疗体系。笔者认为，分期评估仍应以传统CT为主，CT结肠成像可以应用于因肿瘤梗阻结肠镜无法探及全程的患者以及传统CT不易判断的患者。围手术期诊疗方面，T4a期结肠癌患者可采用根治性手术+术后化疗的治疗策略，T4b期患者可采用术前新辅助化疗+根治性手术+术后化疗的治疗策略，新辅助放疗可考虑应用于肿瘤较为固定的患者。此外，应成立多学科合作小组针对复杂T4期结肠癌患者进行讨论。在全球范围内，结直肠癌的发病率和病死率分别居所有癌症的第3位(10.2%)和第2位(9.2%)。T4期结肠癌所占比例为5.0%～8.8%，根据是否直接侵犯脏器进一步细分为T4a期和T4b期。T4期结肠癌患者5年生存率为12.9%～60.6%，波动幅度较大的主要因素是淋巴结转移与否以及是否侵犯邻近器官(T4b)，T4bN+患者预后最差，文献报道其5年生存率为15.8%～27.9%。由此可见，T4b期结肠癌严重制约了结肠癌的整体预后，对T4期患者进行规范化诊疗是打破结肠癌预后瓶颈的关键。
版美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南中，对于初始可切除的T4b期结肠癌患者，推荐术前进行新辅助化疗；对于初始不可切除的T4期结肠癌患者，可考虑行新辅助放疗联合以氟尿嘧啶为基础的同步化疗；对于侵犯至固定结构的T4期结肠癌患者可考虑术后放疗。而欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)指南中仅推荐新辅助治疗应用于临床试验中。现有的文献结果多来源于回顾分析，尚缺乏针对T4期结肠癌的高级别临床证据，导致诊疗指南中的推荐意见难以统一。
目前T4期结肠癌外科诊疗面临的挑战是：(1)临床分期评估准确性欠佳；(2)缺乏系统的围手术期治疗体系。
1 T4期结肠癌的临床分期评估现状
T4期结肠癌规范治疗的首要步骤是决策前的准确分期评估。由于新辅助治疗策略的的存在，"过度分期"可能使患者被过度治疗；"低估分期"可能让患者失去新辅助治疗的机会。结肠癌局部分期的影像学手段主要有3种：传统CT、结肠CT成像和MRI。
1.1 传统CT
目前，传统CT仍是结肠癌最常应用的临床分期评估方式，通过增强CT检查，可以评估局部的分期情况以及是否有远处转移。不同于直肠，结肠的肠周脂肪较少，因此，通过传统CT进行准确的T分期较为困难。在对系膜侧，T2和T4期的浸润程度可能仅为毫米级别的差异，区分T3期和T4期更具挑战。一项Meta分析显示，传统CT鉴别T3～T4和T3c-d～T4期结肠癌的敏感性为90%和77%，特异性为69%和70%。源于瑞典结直肠癌登记数据库的研究中，鉴别T4期患者的敏感性和特异性分别为47%和90%，影像学分期和病理分期一致性的Kappa值为0.4(95%CI：0.36～0.43)。在影像学分期为T4期患者中，41%～64%经术后病理证实为T3。由此可见，传统CT用于判断肿瘤浸润深度是否超过肌层准确度较好，但判断肿瘤是否侵及浆膜层效果欠佳，存在"过度分期"现象。这种现象一方面是影像学本身评估的缺陷，另一方面，有时肿瘤和周围组织结构粘连并非肿瘤侵犯，而为炎性浸润(34.4%～70.0%)。
1.2 结肠CT成像
结肠CT成像的主要原理是通过多层螺旋CT薄层扫描后进行三维重建，检查前患者需要清洁肠道，检查时需要向肠腔内注射空气。Maupoey等的研究结果显示结肠CT成像鉴别T3～T4和T3c-d～T4结肠癌的敏感性为88.5%和86.0%，特异性为84.1%和80%；影像学分期为T4期患者中，仅有15.3%的患者术后病理为T3期。但该方法对阅片者经验要求更高，Horvat等的研究发现，经验丰富和不丰富的阅片者在鉴别T4期结肠癌的敏感性为46.2%和7.7%；特异性分为95.0%和97.5%。Komono等通过多平面重建(Multiplanarreconstruction，MPR)的方法，以"边界血管"作为标志间接对肿瘤T分期进行判读。鉴别T4a期结肠癌的敏感性、特异性和准确性分别为78.6%、98.7%和97.1%。相比传统CT，结肠CT成像一定程度可以提高肿瘤分期的准确性，主要应用于结肠镜不能探及全程患者的结肠重建，对肿瘤进行定位并确定有无多原发灶。目前结肠CT成像的方法难以广泛推广，而且判断标准尚需更多的研究给予验证和统一。
1.3 磁共振成像
在直肠癌局部分期评估中，磁共振成像(Magneticresonanceimaging,MRI)已成为标准检查手段。但在结肠癌的诊疗过程中，仅用于评估肝脏的转移情况，而在结肠癌的局部分期评估仍处于探索阶段。MRI鉴别T3c-d～T4期的敏感性为40%～74%，特异性为58%～88%，与传统CT相比较没有优势。Nerad等的结果显示MRI鉴别T4期结肠癌的敏感性为75%～88%，特异性为72%～74%，与传统CT相比，MRI鉴别T4期结肠癌的敏感性显著提高，但该研究的样本量较少并且T4患者较少，不能准确反映MRI鉴别T4期结肠癌的能力。目前MRI还不能作为结肠癌局部分期评估的主要手段。
2 T4期结肠癌的新辅助治疗
新辅助治疗的潜在优势是可以早期根除隐匿性微转移灶并减少肿瘤术中播散机会，使原发灶缩小降期进而提高R0切除率，为术后化疗的药物选择提供依据。但在新辅助治疗期间有可能出现肿瘤进展、患者因药物毒性无法耐受手术和围手术期并发症发生率的增加。
2.1 新辅助化疗
T4期结肠癌的新辅助化疗面临以下问题：(1)决策前的分期评估；(2)是否能增加R0切除率；(3)对于T4b期结肠癌，能否降低联合脏器/结构切除率；(4)能否降低局部复发率，提高远期存活；(5)是否需要联合放疗。
英国的FOxTROT试验初步结果显示，CT评估为T3c-d～T4期的可切除结肠癌患者，术前新辅助治疗组的R0切除率更高(96.0%比80.0%，P＝0.)，肿瘤缓解率更高(30.9%比2.2%，P＝0.)，围手术期并发症发生率(14.0%比12.0%，P＝0.81)和病死率(0比2.0%，P＝0.16)差异无统计学意义。美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO)年会发布了FOxTROTⅢ期试验的部分结果，新辅助治疗组2年治疗失败率有降低的趋势，但差异无统计学意义(14%比18%,P＝0.11)；59%的患者出现肿瘤退缩，吻合口漏发病率有下降趋势，但差异无统计学意义(3%比6%，P＝0.08)；R0切除率显著高于对照组(95%比90%,P＝0.)；并且有4%的患者在新辅助治疗之后获得完全缓解。
法国的Ⅱ期随机对照试验ECKINOXE将肿瘤降期为TRG1级达到10%设为主要终点。近期公布的结果显示，对于T3c-d～T4期或N+患者，术前应用FOLFOX4方案的新辅助化疗组TRG1级为8%，未能达到10%的预设要求。但TRG1+2级显著高于未进行新辅助治疗的对照组(44%比8%，P0.)，总并发症发生率(35%比35%，P＝0.)和R0切除率(94%比98%，P＝0.)差异无统计学意义。
Dehal等利用美国国家癌症数据库对例T3～T4期患者资料进行回顾性分析，将所有患者分为3个亚组：cT3、cT4a和cT4b，新辅助化疗可以显著提高cT4b亚组的3年总生存率(P＝0.04)，但在cT3和cT4a亚组，新辅助化疗未能带来生存获益(P＝0.24；P＝0.18)。多因素分析显示，在cT4b患者中，新辅助治疗降低了切缘阳性率(P＝0.04)，但没有降低多器官/结构切除率(P＝0.14)。
综上，新辅助化疗应用于T4期结肠癌患者的优效性尚不明确，以下两方面仍需探索：(1)获益人群，哪些人群可以从新辅助化疗获益，所有T4期还是只有T4b期的结肠癌患者可以获益？(2)获益形式，新辅助化疗可以提高术后R0切除率还是带来远期生存获益？因此，还需要更多的临床研究证据支持新辅助化疗的有效性和可行性。
2.2 新辅助放疗
由于结肠毗邻脏器较多，活动度大，不易准确定位，放疗并非新辅助治疗的主要形式。目前关于新辅助放疗的研究仍处于探索阶段，缺乏前瞻性研究。一项基于美国国家癌症数据库的回顾性研究纳入例T4期结肠癌患者，其中例患者接受术前新辅助放疗，其余例未行新辅助放疗的患者设置为对照组，相比对照组，新辅助放疗组具有更高的R0切除率(87.2%比79.8%，P＝0.)和5年生存率(62.0%比45.7%,P0.)，但联合脏器切除率显著高于对照组，可能和新辅助治疗组T4b期患者占比较高有关(46.1%比27.7%)。该研究将所有患者分为T4a、T4b和T4x三个亚组进行分析，对于T4b期患者，新辅助放疗组5年生存率显著高于对照组(54.2%比46.6%，P＝0.)。但该研究缺少肿瘤复发数据，无法评估新辅助放疗对术后结肠癌复发的影响。根据目前的研究，新辅助放疗尚不能作为T4期结肠癌的新辅助治疗的普遍选择，对于位置相对固定的T4b期结肠癌的患者应经多学科讨论(Multi-disciplinaryteam，MDT)，充分评估必要性和安全性后考虑新辅助放疗。
3 T4期结肠癌的手术治疗
T4期结肠癌可进一步分为侵及浆膜层的T4a期和侵及邻近器官/结构的T4b期，但二者手术理念和预后迥异。T4a患者需进行根治性的结肠切除术；可切除T4b期需要遵循整块切除原则，切除肿瘤侵犯的临近脏器或结构以达到R0切除。T4aN0患者5年生存率为60.6%，T4bN0为45.7%；T4aN+为26.6%～47.0%，T4bN+为15.8%～27.9%。无论是否存在淋巴结转移，T4b期结肠癌5年生存率都明显低于T4a期。
联合脏器切除曾是腹腔镜手术的相对禁忌证。随着腹腔镜技术的普及，一些研究探索了腹腔镜下进行联合脏器切除手术的安全性和有效性。Nishikawa等]对腹腔镜和开腹手术的近期和远期结果进行了比较，研究结果显示腹腔镜组和开腹组R0切除率(96.8%比92.0%,P＝0.)和3年无病生存率(62.7%比56.7%，P＝0.)相似，术后并发症发生率较低(22.5%比40%,P＝0.)，但差异无统计学意义。Mukai等的研究结果和上述研究相似，两组患者R0切除率差异无统计学意义(97.1%比93.0%,P＝0.)，术后并发症发生率均较低、5年肿瘤特异性生存率均较高，但差异均无统计学意义(18.8%比30.9%,P＝0.；90.3%比75.2%,P＝0.)。在Kim等的研究中，腹腔镜组5年总生存率显著高于开腹组(60.5%比47.7%,P＝0.)，术后并发症发生率、局部复发率、远处转移率均优于开腹组，差异均无统计学意义(21.7%比43.7%,P＝0.；7.7%比27.3%,P＝0.；15.4%比45.5%,P＝0.)以上研究结果显示，开腹和腔镜的联合脏器切除率相当、患者生存期相似，而且腔镜术后并发症发生率有明显降低趋势。这些研究均为单中心回顾性研究，很多与生存相关的混杂因素无法厘清，包括化疗方案的优化、病例选择偏倚等。腔镜发展和临床运用的趋势无法阻挡，对于需进行联合脏器切除的患者，可以根据肿瘤术前评估、术中具体情况以及手术者的经验选择腔镜技术。
T4b期结肠癌的手术治疗仍具有独特性。手术难度和侵犯脏器/结构类型、程度、数目相关，盲肠或乙状结肠癌可侵犯膀胱，根据肿瘤浸润程度不同可能需要行部分膀胱切除术甚至膀胱重建术，侵犯胰头的患者需要行胰十二指肠切除术。Wasmann等的多中心回顾性研究将例T4b期联合脏器切除患者按照受原发肿瘤浸润的脏器/结构分为4组：胃肠组、泌尿组、实体脏器组、腹壁/网膜/卵巢组。结果显示，胃肠组并发症发生率最高(49%，HR＝3.9)，腹壁/网膜/卵巢组复发率最高(36.6%，HR＝7.8)，提示对于T4b期结肠癌，不同侵犯部位的手术安全性，肿瘤学安全性和预后可能存在异质性，手术方式的选择更应谨慎。目前T4b期结肠癌患者应用腹腔镜手术的安全性和有效性证据仍不充分，开腹手术应作为T4b期结肠癌联合脏器切除的主要形式，即使是腹腔镜经验丰富的术者也应在进行MDT讨论、充分评估肿瘤位置及手术难度后行腹腔镜联合脏器切除手术。
尽管T4b期结肠癌患者的预后较T4a期患者差，T4a期结肠癌更容易发生腹膜种植转移，可能和浆膜表面癌细胞脱落有关。Nagata等的研究发现，腹腔镜T4a期结肠癌患者5年腹膜转移率高于开腹手术(28.1%比12.1%，P＝0.)，多因素回归分析提示腹腔镜手术是T4a期结肠癌患者术后腹膜转移的风险因素(HR＝1.89；95%CI：1.01～3.65)。
关于术后腹腔热灌注化疗(Hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)，既往研究显示HIPEC可以降低结直肠癌的腹膜复发率。但关于HIPEC在局部进展期结肠癌疗效的首个前瞻性、多中心、随机对照研究结果却显示，术后应用HIPEC+化疗的T4期或伴有穿孔的结肠癌患者和常规手术+术后化疗组相比未能改善术后18个月无腹膜转移生存率(80.9%比76.2%，P＝0.28)。因此，在T4期结肠癌中HIPEC的应用目前尚存争议，除临床试验外不适合常规开展，T4a期患者的腹腔镜治疗也应谨慎。
4 小结
由于治疗方式和预后差异较大，T4期结肠癌应分为T4a和T4b期分别对待。无论T4a还是T4b期结肠癌，准确的影像学分期至关重要，结肠癌的分期目前仍以传统CT为主，CT结肠成像可以应用于因肿瘤梗阻结肠镜无法探及全程的患者以及传统CT不易判断的患者，但需要经验丰富的医师进行判读。以目前的证据，T4a期结肠癌患者可采用根治性手术+术后化疗的治疗策略，HIPEC不考虑常规应用。T4b期患者可采用术前新辅助化疗+根治性手术+术后化疗的治疗策略，新辅助放疗可考虑应用于肿瘤较为固定的患者。此外，对于T4期结肠癌患者应做到诊疗的个体化，成立以结直肠外科、影像科、肿瘤内科、放疗科、肝外科、胸外科、妇科、泌尿外科为基础的多学科合作小组针对复杂患者行MDT讨论决定最终治疗方式。
参考文献
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