作者：张术，王小豪，肖巍魏，王俏镟，曾智帆，丁培荣，陈功，潘志忠，万德森，高远红
单位：华南肿瘤学国家重点实验室
基于各种原因，部分直肠癌患者主动或被动放弃手术而选择非手术治疗，其中有些患者是在治疗前即明确放弃手术，有些是在新辅助或诱导放化疗后再决定放弃手术治疗。对于这些特定的直肠癌患者，临床上常给予中高姑息剂量放疗，而予高剂量或根治性放疗的临床研究较少。本研究拟通过分析放弃手术治疗的直肠癌患者接受高剂量放疗联合化疗的临床疗效及主要远期不良反应，探讨在特定直肠癌患者中施行高剂量放疗的可行性。
1.资料与方法
1.1一般资料
年4月1日至年12月30日中山大学肿瘤防治中心收治的、经病理证实且临床资料完整的、接受高剂量放疗的直肠癌患者52例纳入本研究。其中男性38例，女性14例；年龄29～80岁，中位年龄62岁。临床分期Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期8例。肿瘤下极距肛缘中位距离4cm（1～10cm），其中≤5cm者43例。
临床分期及放化疗后的原发病灶消退程度的评估依据盆腔MRI/CT检查及直肠内超声检查作出诊断；腹部MRI/CT以及胸部CT等检查评估是否存在肝、肺和腹腔淋巴结转移等。
1.2放弃手术原因
治疗前明确放弃手术9例，其中强烈要求保肛而放弃手术5例，合并系统性疾病预期无法耐受手术4例。
新辅助或诱导放化疗后拒绝手术但未达到临床完全缓解（cCR）给予二程推量放疗43例，其中因强烈要求保肛而放弃手术36例，合并系统性疾病预期无法耐受手术3例，影像评估无法取得R0切除4例。
全组因保肛问题放弃手术41例（78.8%），因系统性疾病放弃手术7例（13.5%），预期无法R0切除4例（7.7%）。
1.3治疗
放化疗具体技术细节参见本课题组已发表的临床研究。
1.3.1放疗
年1月1日前7例放疗技术采用三维适形放疗（3D-CRT），之后45例采用调强放疗（IMRT）。全组放疗总剂量大体肿瘤靶区（GTV）为60～86Gy（中位80Gy）。
（1）治疗前明确放弃手术者9例予一程高剂量放疗：GTV60～70Gy/30～35F，中位剂量66Gy；CTＶ45～50Gy/25F。
（2）新辅助放化疗后未达到cCR又放弃手术者43例给予二程推量放疗：第一程GTV45～50Gy/25F，CTＶ45～46Gy/25F，第二程推量放疗GTV30Gy/15F（其中1例GTV36Gy/18F），中位总剂量80Gy；两程放疗间隔32～d（中位71d），8例＞90d。
1.3.2化疗
全组患者均联合化疗，累计化疗为2～10个周期（中位7.5个周期），≤4个周期10例。化疗方案包括XELOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨）36例，单药卡培他滨14例，FOLFOX6方案（氟尿嘧啶＋奥沙利铂）2例。
1.4放化疗后肿瘤消退评价方法与标准
接受新辅助或诱导放化疗者在术前放疗结束后6～8周全面复查；全部患者在结束首程全部治疗方案后3个月全面复查。根据Mass等报道标准评价是否达到cCR。
1.5随访
治疗结束后3年内每3～4个月复查1次，3年后每6个月复查1次，5年后每年复查1次。
1.6统计学分析
采用SPSS20.0软件分析数据。采用KaplanMeier法计算无局部进展生存率（LPFS）、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。
2.结果
2.1全组疗效
末次随访年11月30日，中位随访时间30个月（8～个月），2例失访。3年LPFS为80.4%，3年PFS为65.7%，3年OS为84.2%，见表1。
发生局部进展及新发远处转移共15例（28.8%），包括局部进展9例（17.3%）、新发远处转移9例（17.3%），同时局部进展合并新发远处转移3例（5.8%）。9例局部进展患者中，5例成功接受挽救性手术（Miles术3例，Dixon术1例，Hartmann术1例），1例同时合并远处转移予全身治疗，2例拒绝治疗，1例失访。
2.2不同临床分期的疗效
ⅡⅢ期（局部进展期）与Ⅳ期患者3年局部进展率分别为13.6%（6例）和37.5%（3例），远处转移率分别为13.6%和37.5%，3年LPFS分别为84.6%及57.1%，3年PFS分别为68.1%及50.0%，3年OS分别为87.5%及72.9%（表1）。Ⅱ/Ⅲ期患者的LPFS、PFS和OS生存曲线见图1。
Ⅳ期患者8例，其中肝转移3例，肺转移3例，骨转移1例，腹膜后淋巴结转移1例。3例肝转移患者中，1例放化疗前先行肝肿瘤消融，1例化疗后转移灶消退，1例放化疗后转移灶SD；3例肺转移患者中，1例行肺转移灶消融，其余2例化疗后SD。
2.3不同消退程度的疗效
完成首程全部治疗后评估原发肿瘤达到cCR31例（60.8%），未达到cCR20例（39.2%），其中进展1例（1.9%）；未评估1例。
2.3.1局部进展
cCR组局部复发4例（12.9%），中位复发时间12个月（8～22个月），均成功接受挽救性手术。非cCR组局部进展5例（25.0%），中位进展时间12个月（8～15个月），仅1例接受挽救性手术。
2.3.2远处转移
cCR组远处转移4例（12.9%），中位远处转移时间16个月（10～31个月）。非cCR组远处转移5例（25.0%），中位远处转移时间8个月（6～36个月）。
2.3.3生存率
cCR与非cCR患者3年LPFS分别为85.2%和70.5%，3年PFS分别为73.9%和52.9%，3年OS分别为96.8%和64.1%（表1）。
2.4不同放疗剂量模式的疗效
程高剂量放疗组（中位66Gy）与二程推量放疗组（中位80Gy）2种放疗剂量模式的3年LPFS分别为62.5%和84.0%，PFS分别为50.0%和74.3%，OS分别为.0%和82.5%，见表1。
2.5不良反应
2.5.1急性放化疗反应
根据CTCAEｖ4.0对放化疗急性反应进行分级。多数患者不良反应为1～2级，累计出现3级不良反应5例，无4～5级严重不良反应，见表2。
2.5.2远期放疗后遗症
需要医疗干预的放射性直肠炎3例（5.8%），其中1例经常性便血行横结肠造瘘术后好转，2例需要间断性保留灌肠以缓解症状。电子肠镜发现，直肠肠腔狭窄2例，均不影响排便功能而未给予相应治疗。
3.讨论
以根治性手术为基础的多学科综合治疗是直肠癌的基本治疗策略。然而，根治性手术也必然带来一些手术并发症与后遗症，特别是Miles手术的永久性造瘘所带来的生理和心理创伤，严重影响患者生活质量。
局部进展期直肠癌（LARC）经新辅助放化疗（NCRT）后获得cCR者，采用随访观察（Watch＆Wait）的治疗策略可获得满意的临床疗效，提示部分对放化疗敏感的直肠癌可能通过非手术方法即可治愈肿瘤，外科手术可作为复发后的挽救性治疗手段。Habr-Gama等最早报道NCRT后肿瘤退缩达cCR的直肠癌采用随访观察，与根治性手术后证实为病理完全缓解（pCR）患者比较，两组5年无瘤生存率（DFS）差异无统计学意义（P＞0.05），观察组5年OS甚至略高于手术对照组（%vs88%，P＜0.05），这一结果引起同行学者的广泛