许多研究表明，对于接受手术治疗的实体肿瘤患者来说，围术期的管理具有重要作用，其中围术期镇痛药的使用对患者的短期及长期预后都有着重要影响。目前肿瘤患者的术后镇痛策略正由单一的患者自控静脉镇痛向联合区域镇痛技术和非阿片类药物的多模式镇痛方向发展。非甾体类抗炎药（NSAIDs）是有效的镇痛药物，无论是传统的NSAIDs药物还是选择性COX-2抑制剂均在多模式镇痛中扮演着重要角色。近期许多研究表明，NSAIDs对于肿瘤手术患者的长期生存有潜在的益处，但可能会增加吻合口瘘的发生率。年《BritishJournalofAnaesthesia》发表了《Non-steroidalanti-inflammatorydrugsintheoncologicalsurgicalpopulation:beneficialorharmful?Asystematicreviewoftheliterature》的荟萃分析，探讨了在肿瘤手术患者中使用非甾体抗炎药对吻合口瘘和肿瘤复发的影响，现介绍如下。
背景
围术期使用NSAIDs可以使阿片药物和镇静药的用量分别减少30%和29%，使呕吐的发生率减少32%，此外还可以提高患者恢复的质量和满意程度，因此加速康复外科策略（ERAS）建议将NSAIDs用于胃肠道肿瘤手术患者的镇痛，但也有研究表明NSAIDs会增加胃肠道手术后吻合口瘘的发生。
方法
研究者检索了截至年1月中旬PubMed、Medline、Embase和Cochrane图书馆的出版物，纳入了接受肿瘤手术的成人的随机对照试验（RCT）和观察性研究，排除了动物实验、体外实验和病例报告。对选定的随机对照试验和观察性研究分别使用Jadad评分或NOS量表进行分级。
结果围术期使用NSAIDs和吻合口瘘：
研究者检索出了篇相关文献，Figure1PRISMA流程图详细的说明了文献检索和选择过程。在彻底审查的45项研究中，有25项研究符合质量评估标准，其中包括9项随机对照试验或荟萃分析的随机对照试验和16项观察试验，排除了7项低质量的研究。由于以下问题，其余的研究未列入定量分析中：（1）具有吻合口瘘风险和/或肿瘤（结直肠肿瘤）混合风险的人群；（2）吻合口瘘不是任何随机对照试验的主要结果；（3）非甾体抗炎药的类型、剂量和给药时间不一致。虽然有几项观察性研究以吻合口瘘为主要结果，但只有6项研究与肿瘤患者相关。其余的研究包括肿瘤和非肿瘤者的混合人群。Tables1和2包含从每一项研究中提取的数据。
Figure1．PRISMA流程图
围术期使用NSAIDs和肿瘤复发：
研究者检索到篇相关文献，Figure2PRISMA流程图详细的介绍了文献检索和选择过程。在全面审查了30项研究后，因综述、病例报告和实验室研究排除了14项，剩余16项研究进行了质量评估，5项研究质量评分低，剩余的文章尽管质量评分高，但也没有进入定量分析，主要原因包括：（1）研究对象包括不同的肿瘤组织或肿瘤分级；（2）没有持续报道NSAIDs的类型，剂量，时间和用药持续时间。Tables3和4包含从每一项研究中提取的数据。
Figure2.PRISMA流程图
讨论围术期使用NSAIDs和吻合口瘘：
吻合口瘘是外科常见的并发症之一，会导致患者住院时间延长，增加再入院率，而和其相关的30天死亡率甚至高达15.2%，此外吻合口瘘的发生也与患者术后无瘤生存率降低有关，结肠手术比直肠手术更明显。因此，大量的研究集中在预测吻合口瘘的危险因素上。一些研究已经揭示了一些患者相关因素（即男性，年龄大于60岁、吸烟和营养不良）和手术相关因素（即手术类型，手术时间和吻合口的位置）。最近许多研究也探讨了非甾体抗炎药可以干扰促进内脏吻合愈合的重要机制，例如减少血管内皮生长因子合成，抑制上皮细胞和粒细胞迁移，减少肠腺存活和胶原蛋白形成等。（Table5）
一项随机对照试验显示使用酮咯酸后吻合口瘘发生率（18%）较对照组（4.5%）增加，然而由于样本量较小，这种差异没有统计学意义。Subendran等人的研究表明，在术后5天内使用酮咯酸的结直肠癌患者其吻合口瘘的发生率增加一倍，而其他NSAIDs没有发现明显影响。Klein等人的一项回顾性研究发现，术后吻合口瘘的总体发生率为6.5%，使用双氯芬酸、布洛芬及没有使用NSAIDs患者吻合口瘘发生率分别为12.8%、8.2%和5.1%，只有双氯芬酸被认为是其危险因素。尽管一些回顾性和前瞻性观察队列研究已经证明非选择性NSAIDs对胃肠道吻合具有负面影响，但其他的研究并没有发现明显影响。
许多研究者研究了选择性COX-2抑制剂对吻合口瘘的影响。Holte的一项回顾性研究发现塞来昔布是结肠手术患者吻合口瘘的独立预测因子，而Gorissen等人的研究没有发现两者的相关性，反而认为使用非选择性NSAIDs类药物术后吻合口瘘的发生率较昔布类药物高。另一项观察性研究发现，依托考昔是术后并发症发生的一个独立的危险因素，但与吻合口瘘无明显关系。
最近的一项荟萃分析结合随机对照试验和队列研究的数据得出结论：接受非甾体抗炎药的患者发生吻合口瘘的风险增加了一倍；然而，作者在所有纳入的研究中发现了选择偏倚。更复杂的是，在不同的研究中甚至在同一项研究中非甾体抗炎药的使用种类、剂量、时间等并不统一。需要强调的是，没有一个荟萃分析包含来自随机对照试验的汇集数据来检验围手术期使用NSAIDs与吻合口瘘有关的假设。此外，在对这些研究作出结论之前，应考虑纳入研究中的方法学问题。总之，非甾体抗炎药在胃肠道吻合术后吻合口瘘的发生中所起的作用是具有争议的，使用双氯芬酸和塞来昔布的风险似乎更高。它们的剂量和起始时间也可能在吻合口瘘的发病机制中起重要作用。术后48小时内、高剂量双氯芬酸（＞mg）和塞来昔布（mg）对吻合口瘘形成的影响较48小时后、小剂量给药的影响大。
围术期使用NSAIDs与肿瘤复发
手术后肿瘤复发率在不同的肿瘤中是不同的，可能与患者（性别和年龄）、肿瘤分期、术后并发症及围术期管理相关，因此，任何围手术期的干预都应考虑这些因素。非甾体抗炎药可通过三种不同的机制延长肿瘤患者术后无复发生存期(Figure4)。首先，即使是切缘阴性的手术切除后，仍需考虑到循环肿瘤细胞和微小残留病变的存在，而COX-2在许多肿瘤中都是高表达，NSAIDs可以直接影响肿瘤细胞从而减少术后肿瘤负荷。其次，炎症在转移过程中起重要作用。免疫系统，主要是细胞免疫，对于消除肿瘤细胞是必不可少的。任何与手术相关的全身及局部免疫调节机制对预防肿瘤细胞在肿瘤微环境中逃离免疫系统的杀伤及攻击有重要作用。非甾体抗炎药在肿瘤手术中的抗炎作用已被公认。再次，NSAIDs具有显著的阿片类药物节俭作用（opioid-sparingeffect），阿片类药物通过刺激促肿瘤细胞增值表达μ受体并可间接诱导免疫抑制。阿片类药物对肿瘤生长的影响在围手术期似乎更为明显。
Figure4.围术期使用NSAIDs药物减少肿瘤复发的可能机制
研究者发现两个随机对照试验，评估选择性COX-2抑制剂对肿瘤复发的影响，但两个研究都因担心心血管副反应而未完成。三项回顾性研究则发现美洛昔康和塞来昔布分别提高了肝癌和头颈肿瘤患者的生存率，而非小细胞肺癌患者使用塞来昔布对他们的无复发生存没有任何有益的影响。许多回顾性研究报道了非选择性NSAIDs的使用剂量与开始时间会导致术后长期的无复发生存率和整体生存率的不同。(Table4)
总之，有许多明确的证据表明使用非甾体抗炎药可以通过直接和间接作用于肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长，然而许多临床研究对肿瘤术后肿瘤复发的影响仍具有争议。
“论肿道麻”点评自第一种非甾体类抗炎药（nonsteroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）阿司匹林问世以来，其在临床上的广泛应用已经积累了丰富的使用经验，并已清楚它主要通过阻断前列腺素合成实现消炎、解热、镇痛等作用，近年来研究的热点集中在NSAIDs抗肿瘤的作用上，并取得了一定的进展。NSAIDs通过多方面的机制来抑制肿瘤，如通过信号传导通路抑制COX-2活性、抑制肿瘤血管内皮细胞形成、促进肿瘤细胞凋亡等。现在的研究对肿瘤术后使用NSAIDs的短期益弊仍不明确，关于NSAIDs对腹部肿瘤患者术后吻合口瘘和肿瘤复发的影响研究也存在着显著的异质性。不能期待一项单一的大型的随机对照研究就能表明NSAIDs是否会增加吻合口瘘的风险和/或减少术后复发的问题，而是需要考虑到肿瘤、手术以及药物种类、持续时间、开始用药时间、剂量等多方面的特异性因素进行随机对照研究才能回答这些问题。目前对于NSAIDs的抗肿瘤作用研究主要集中在消化道肿瘤上，对于其他系统的肿瘤研究相对较少，如卵巢癌、肺癌等，因此，需要针对各系统肿瘤展开大量的试验及临床研究，为肿瘤防治的合理临床用药指明方向。
（编译张雪；审校缪长虹）
原始文献：
CataJP1,2,GuerraCE3,ChangGJ4,GottumukkalaV1,JoshiGP5.Non-steroidalanti-inflammatorydrugsintheoncologicalsurgicalpopulation:beneficialorharmful?Asystematicreviewoftheliterature.BrJAnaesth.Oct1;(4):-.doi:10./bja/aex.
论肿道麻”系列回顾
点击标题，温故知新1.热量限制与抗肿瘤治疗
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
19.术后镇痛与免疫
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
29.代谢与肿瘤微环境
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
31.围手术期的表观遗传学
32.围术期体温调节与热平衡
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床
48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响
50.外泌体在肿瘤转移中的作用
51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢
52.免疫调节剂：胞外核苷和核苷酸
53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用
54.肿瘤微环境中的代谢交互作用
55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调