消化道肿瘤病人因肿瘤所致的局部和全身作用常无法维持足够的营养素摄入，并因此而多伴有不同程度的营养不良和免疫防御能力下降，手术又可进一步增强分解代谢及下调免疫功能，以致此类病人术后产生并发症的危险性大大增加。其中，与营养不良和免疫功能下降相关的非技术性并发症多属感染性，包括肺炎、伤口感染、腹腔内脓肿和吻合口瘘等，这些并发症最终将导致总的医疗费用增加和潜在的过高的死亡率。为减少营养不良和免疫功能低下所伴随的负面效应，在过去的二三十年中，围手术期营养支持始终是外科医师和营养学家加以和研究的问题。
分析以往30年临床营养的实践效果，发现较早期报道的有关围手术期应用全肠外营养(TPN)降低腹部大手术后并发症发生率及死亡率的结果大多是正性的。然而至后期，不少研究结果更明确地提示只有在已经存在严重营养不良的病人中才能体现围手术期TPN的优点。近年，更有不少报道指出，长期肠外营养(PN)，尤其TPN的应用可增加感染性并发症的发生率和抗生素的应用机会。随着对上述问题的认识和重视，临床医师开始重新评估肠外营养的利弊并越来越加深对肠道屏障的防御功能和肠内营养的潜在意义的认识。
近年．Bengmark等充分分析并强调了肠屏障功能的临床意义。指出若根据传统观念，消化道肿瘤病人术前因麻醉要求多需禁食12～18h，消化道梗阻病人术前禁食时间更长；术后因胃肠道麻痹和吻合口愈合问题仍需继续禁食数天；其后果将是胃肠道屏障结构和功能的损伤。已知胃肠道防御细菌入侵的屏障包括化学屏障、免疫屏障、生物屏障和机械屏障。正常状况下，唾液和消化液都是防御胃肠道感染的重要成分之一。唾液的成分与母乳相似，富含抗感染因子、生长因子等；前者包括溶菌酶、乳铁蛋白、IgA和其他免疫球蛋白等；后者如表皮生长因子可修复胃肠道粘膜；唾液中的粘蛋白聚集在胃肠粘膜表面可形成有效的保护膜；食物刺激后胃液的酸化状态可有效阻止胃内细菌的定植。
细菌入侵的前提条件是细菌粘附于肠粘膜上皮细胞。当人体处于手术、创伤等应激及禁食状态时，唾液和胃肠液分泌受抑制，胃液pH值改变及肠道IgA分泌减少，使之对胃肠内细菌粘附的抑制作用减弱；加之抗生素的应用，使常驻于体内的益生菌减少，而一些条件致病菌则过度繁殖，使肠道内微生态的稳定性改变，生物屏障被破坏。有研究发现，术后12h，血液中内毒素含量即可达高峰。由于术后禁食，胃肠道因缺乏食物的机械性刺激而蠕动减少；其次，肠粘膜细胞缺乏能量供应，增殖代谢受阻，结构受损。此外，伴随禁食而出现的多种重要抗氧化素的缺乏亦可影响整体代谢。由于上述因素的综合作用，终使肠粘膜萎缩、通透性增加、多重屏障功能受损而增加肠源性感染的危险。
现今，鉴于对肠道屏障在防御肠源性感染方面的重要作用和胃肠道手术前后禁食所伴随的潜在危险的认识，临床医师对围手术期营养支持的应用原则已基本达到共识：只要肠道有功能，就首选肠内营养。在近年的临床实践中，又逐步认识到仅提供传统的(标准配方)肠内营养还不足以明显改善消化道肿瘤病人术后的免疫防御能力。因此又提出了免疫营养的概念，即在标准肠内营养配方的基础上，增添某些有利于恢复和维护免疫系统的物质，其中较为重要的是精氨酸(Arg)、谷氨酰胺(Gln)、核苷酸和ω-3长链多不饱和脂肪酸：二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。Arg和Gln属非必需氨基酸，前者参与免疫调节和一氧化氮的生成，一氧化氮对炎性细胞和肿瘤细胞具毒性作用；后者则是快速更新组织细胞代谢的能量来源、蛋白质合成和抗氧化物质形成的前体物质，尤其对肠粘膜细胞和免疫系统具有重要意义。
当人体处于疾病或代谢应激时，内源性合成的Arg和Gln量常不能满足机体代谢所需而使免疫功能下降或某些代谢受阻，故又称其为条件必需氨基酸。补充Arg，可改善肝脏和肺的血流动力学，减少肝脏的缺血/再注损伤。当补充Arg和鱼油后，可降低病人围手术期并发症的发生率和缩短住院天数。
“核苷酸是DNA和RNA的组建单位，参与体内细胞的所有活动，当其缺乏或供给不足时，快速增殖的肠粘膜细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的增殖均相应减少。Fanslow等曾比较喂以含或不含核苷酸饮食的小鼠的免疫反应及其对念珠菌的易感性，结果提示摄入无核苷酸饮食组的小鼠在真菌感染后的免疫反应能力较差，生存时间明显缩短。
”“ω-3脂肪酸是细胞膜的主要成分之一。EPA可下调外周血单核细胞释放促炎因子，大剂量EPA可下调与导致恶病质有关的关键介质。ω-3与ω-6脂肪酸的比例对维护免疫系统功能极为重要，合适的比例将有益于T细胞增殖、促进血管扩张、减少血小板聚集和抑制过度的炎症反应过程。基于此，近年对消化道肿瘤病人围手术期营养支持的应用和研究更多地聚焦于免疫增强配方的肠内营养。
”最早将免疫增强配方的肠内营养剂应用于消化系统肿瘤术后病人中的是Daly，其研究的一组病人伴有营养不良，包括血清白蛋白水平和体重下降。这些病人因消化系统肿瘤而接受食管、胃切除术或Whipple手术。随机分成二组，术后分别接受标准配方或免疫增强配方的肠内营养支持。结果发现，术后早期，病人的免疫应答能力受抑制，表现为体外培养的淋巴细胞的有丝分裂受抑制，至术后第7天，免疫增强配方组病人的淋巴细胞有丝分裂较之标准配方组明显增强；且前组病人的术后感染发生率亦显著减少，住院时间较后组缩短近22％。
继Daly的研究之后，Braga等人报道了60例胃或胰腺癌病人手术后分别接受标准或免疫增强配方的肠内营养或TPN支持的临床研究。为保证各组病人达到等氮等热量，肠内营养支持的二组病人在术后早期均加用部分肠外营养，研究结果与Daly报道的基本一致，即各组病人术后均出现营养状况减退和免疫学指标的改变，包括免疫无反应性和单核细胞吞噬能力的下降及炎症介质IL-6水平受抑；但在免疫增强配方组病人，单核细胞的吞噬作用在术后第4天和第8天得以改善并至正常，而且免疫无反应性病人的百分比在术后第8天显著减少而IL-6水平显著改善。
与TPN组相比，免疫增强配方组病人术后感染的发生率有所减少，但与标准配方的肠内营养组相比则无差异。作者将此结果归咎于病人样本数太少，但也有人质疑此系肠内营养组病人术后早期伴用肠外营养所致，因PN配方中脂肪占总热量的30％，而其中的ω-6脂肪酸可能导致免疫抑制状态。
为此，Senkal等进行了一项样本量较大的、排除了肠外营养影响的研究。例消化道肿瘤病人于术后24h开始分别接受标准或免疫增强配方的肠内营养，至第5天达到预期目标量。根据Karnofsky行为量表测定，约84％的病人表现为轻度衰弱，两组病人的术后早期并发症发生率无明显差异，但后期并发症，主要为感染性并发症的发生率则在免疫增强配方组中明显减少。比较用于治疗感染性并发症的费用，显然以免疫增强组为低，且该组病人的住院天数亦减少。出于同样的研究目的，Schilling等观察了一组结肠癌病人手术后分别接受标准配方、免疫增强配方的肠内营养或TPN后免疫防御能力的变化，为排除与空肠造瘘有关的并发症因素，肠内营养均系经鼻肠管提供。结果提示虽然免疫增强配方组病人的术后炎症反应改善，表现为术后第4天血清C反应蛋白水平下降，感染性并发症的发生率有所降低，但未达统计学意义。作者认为该项研究可能减少了、但未能消除肠外营养的某些弊端，原因还是PN内提供的脂肪是ω-6多不饱和脂肪酸。Daly等继初次报道后，又追加研究了术后提供等氮等热量的标准或免疫增强配方的肠内营养支持对改善60例消化系统癌肿病人免疫功能的意义。结果发现接受免疫增强配方的病人，其血清ω-3脂肪酸水平明显提高，前列腺素E2(PGE2)水平下降及急性期反应得以改善，感染性和伤口的并发症减少，尤其手术72h后的并发症的减少极具临床意义，充分体现了营养物质抵御手术并发症的药物效应。
最近，Senkl等报道的一项围手术期肠内营养支持的研究属随机、双盲、多中心的临床试验。例上消化道癌肿病人术前随机接受标准或免疫增强配方，每天至少补充mL，同时饮食；术中建立肠道通路；术后继续肠内营养支持至少6天。结果发现，接受免疫增强配方组病人的血清脂肪酸谱中，∞一3多不饱和脂肪酸、DHA、EPA的水平均较高，并在术后肠内营养支持期间得到维持。免疫增强组病人术后，无论早期(术后3天内)或晚期(术后3天后)并发症均明显减少，尤其是晚期并发症。对此，有人提出假设：手术损伤触发了促炎过程与免疫抑制问的级联反应。
术前提供营养支持，可在手术损伤前即达到维持或恢复病人的免疫功能。而若待损伤已经开始后再加人介导剂(免疫增强物质)，其作用将远远差于在损伤开始时血循环中已存在这些介导物质的效果。这些观点最近在Braga等对例消化系统癌肿病人的研究中得到进一步的证实并显现出一些令人感兴趣的效应，此效应甚至可见于营养状况良好的病人中该组病人中，营养不良的发生率达25％，Karnofsky行为评分表检测结果显示有77％的病人存在中度虚弱。所有病人在术前接受了连续7天、每天1升的等氮等热量的标准或免疫增强配方的肠内营养支持，术后6h开始继续提供直至术后第7天。术后病人的血清C反应蛋白水平未上升，反见与之相对应的结构蛋白，如视黄醇结合蛋白、前白蛋白和转铁蛋白水平的上升。术后并发症发生率明显下降，但以免疫增强配方组为显著。
将标准配方与免疫增强配方组相比较，营养不良病人中的感染性并发症发生率分别为40％和14％，即使在营养状况良好的病人中也能见到感染性并发症发生率的下降，分别为20％和9％，进一步证实了于手术前后提供消化道癌肿病人营养补充的良好效果。晚近，本作者等人对几十例胃癌病人在术后24h经空肠造瘘分别应用标准或免疫增强配方的肠内营养的研究结果也显示出病人术后体力均恢复较快，免疫增强配方组病人的血清蛋白水平的回升较标准配方组病人快。两组病人术后均未发生感染性并发症。
上述研究结果充分显示了围手术期肠内营养，尤其免疫增强的肠内营养剂在防御术后感染性并发症方面的重要作用；其次，提出了尽量缩短术前肠道饥饿时间及在手术损伤导致机体免疫功能抑制前即提供营养支持的观念。该观念为因上消化道癌肿、待接受选择性手术的病人提供了一个改善围手术期免疫防御能力的机会。这些病人可在术前无论经口或管饲方式接受5～7天、术后至少持续5天的围手术期营养支持，尤其是免疫增强配方的肠内营养，对降低手术后期感染性并发症的发生率显然是极为有益的，而住院天数和抗生素的节省将足以补偿营养剂的附加费用。
原作者：曹伟新
作者单位：上海交通大医院临床营养
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