炎症性肠病(IBD)是一组结肠和小肠的炎症状态。克罗恩病和溃疡性结肠炎是炎症性肠病的主要类型。克罗恩病影响小肠和大肠，以及口腔、食道、胃和肛门，而溃疡性结肠炎主要影响结肠和直肠[1,2]。
克罗恩病(Crohn‘sdisease)是一种复发性全身性炎症性疾病，主要累及胃肠道，同时有肠外表现及相关的免疫功能紊乱[3]。症状和体征通常包括腹痛、腹泻(如果炎症严重则可能出血)、发烧和体重减轻。其他并发症可能发生在胃肠道以外，包括贫血，皮疹、关节炎、眼部炎症和疲劳。克隆恩病的表型（分型）如下：
尽管克罗恩病和溃疡性结肠炎是两种非常不同的疾病，但两者都可能出现下列症状之一：腹痛、腹泻、直肠出血、骨盆部位严重的内部抽筋/肌肉痉挛和体重减轻。贫血是炎症性肠病最常见的肠外并发症[4]。约50%的克罗恩病患者在诊断后10年内需要外科手术来缓解症状[5,6]。
虽然克罗恩病在美国、西欧、澳大利亚和新西兰较为常见，但最近亚洲、东欧和南美洲的发病率有所增加[7]（下图），这些增加归因于饮食和习俗的全球化[8]。习俗很难做到全球化，但是饮食可以，比如数个粮食公司就可以做到垄断全球市场，从而实现了饮食的全球化。
随着时间的推移，中国大陆的炎症性肠病发病率显著上升，目前炎症性肠病（IBD）、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的每百万人发病率分别为1.80(IBD)、1.33(UC)和0.46(CD)，大约25%的IBD患者在18岁之前就已经被确诊；但在不同地区和少数民族人口中的发病率有所不同（下图）[9]。
克隆恩病的药物治疗，常常难于起效，需借助手术切除，最终肠子越切越短，病人苦不堪言。
干细胞闪亮登场
造血干细胞
首例干细胞治疗克罗恩病的病例报道见于年，一名41岁女性患者，患克罗恩病22年，手术治疗1年后出现直肠阴道瘘，随后并发非霍奇金淋巴瘤，经自体骨髓移植后，随访的半年内病情稳定[10]。此后，医院开展自体造血干细胞移植治疗克罗恩病的临床研究，试图重建克罗恩病患者的免疫系统，也取得了一些疗效[11-15]。
在一项对非清髓性造血干细胞移植的随访研究中，临床无复发生存率(定义为未重新开始克罗恩病药物治疗的百分比)从2年时的63%、3年时的57%、4年时的39%到5年时的19%迅速下降[12]。
欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)、欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)和国际细胞治疗学会(ISCT)等指出造血干细胞移植治疗克罗恩病之前，尤其是异体造血干细胞移植常常伴随着高风险，需要充分评估移植治疗的风险和收益，只有收益大于风险的情况下，谨慎开展[16-18]。
间充质干细胞
年西班牙首次报道了从脂肪抽吸物中获得的自体脂肪MSCs用于克隆恩并发肠瘘患者的I期临床试验[19]。在他们的I期研究中，他们随访了8例接种ASCs的瘘管，其中6例(75%)被认为治愈，2例(25%)未愈合。在他们随后年报道的多中心II期试验中，评估了脂肪MSCs联合纤维蛋白胶治疗复杂肛周瘘管的有效性和安全性[20]。脂肪MSCs和纤维蛋白胶联合应用的患者瘘管愈合率为71%，而单纯应用纤维蛋白胶的患者瘘管愈合率为16%。年对第二阶段试验进行了回顾性研究，延长随访时间，在纳入分析的患者中，3年后有42%的患者复发[21]。
年7月份报道TiGenix公司提供异体脂肪MSCs，即Cx，在西班牙开展I-IIa期临床试验，在阴道壁(黏膜下区域)和瘘道内注射万个脂肪MSCs；12周后评估愈合情况，如果瘘管没有愈合，则进行第二次注射万个脂肪MSCs；患者随访时间为上次细胞注射后52周，60%的非排斥患者完全康复[22]。这项试验的结果鼓励了对这种疗法的进一步探索。有点魔幻的是，同时期，年7月份《柳叶刀》也报道Cx治疗复杂肛周瘘克隆恩病的多中心随机对照III期试验（RCT），这项研究包括名患者，名患者接受了ASCs治疗，名患者接受了安慰剂治疗；接受ASCs治疗的患者中有50%实现了联合缓解，而安慰剂组中的34%的患者在24周达到了联合缓解，MSCs治疗的效果明显优于安慰剂组[23]。Cx治疗复杂肛周瘘克隆恩病的长期疗效观察结果在年发表，在52周时，接受Cx治疗的患者中达到联合缓解的比例(56.3%)显著高于对照组(38.6%)(P=0.)，临床缓解率(59.2%vs41.6%，P=0.)。Cx组不良事件发生率为76.7%，对照组为72.5%[24]。因此这次III期临床试验的结果明显优于对照组，欧盟在年3月批准Cx（Alofisel）上市用于克罗恩病患者复杂性肛周瘘的治疗。
2年报道荷兰开展自体骨髓MSCs治疗难治性克罗恩病的I期临床研究，9例患者静脉注射2次（1-2）x细胞/kg体重，间隔7天。2例患者在输第1次MSCs后退出研究。治疗6周后，3名患者的克罗恩病活动指数(CDAI)评分显著下降；相反，有3名患者因病情恶化而需要手术[25]。年荷兰同一个研究结构，更改治疗方案和负责人，继续开展难治性肛周克罗恩病患者MSCs治疗的II期研究，评估异体骨髓MSCs的使用情况[26]。12周时，1xMSCs组、3xMSCs组、9xMSCs组和安慰剂组的个体瘘管愈合率分别为33.3%、85.7%、28.6%和33.3%。除了3xMSCs组的疗效优于安慰剂，MSCs低和高剂量组的疗效和安慰剂没有差异（这结果真是匪夷所思！可以买荷兰奶粉，但不建议去荷兰用MSCs——小编注）。
年意大利的一个团队将骨髓间充质干细胞注入10例克罗恩病造瘘者，每名患者平均每4周接受1次注射（平均4次），70%的病例表现为持续闭合，其余30%的病例表现为不完全闭合；随访12个月后，CDAI和PDAI值明显改善[27]。同一团队发表了一项为期5年的随访研究，报告了瘘管无复发生存率在1年为88%，2年为50%，4年为37%[28]。
年我国专家开展静脉1次脐带MSCs治疗炎症性肠病，4例克罗恩病和3例溃疡性结肠炎，所有患者至少随访6个月，平均随访19个月，所有7名炎症性肠病患者的粗糙粘膜、息肉样病变和溃疡明显减少，腹泻频率和腹痛/抽筋逐渐改善，克罗恩病患者的Crohn‘s疾病活动指数评分和UC患者的临床活动指数评分均显著降低；2例患者在MSCT后6个月和7个月后复发[29]。年我国报道了另一个团队利用脐带MSCs治疗41例患者，每周静脉输注1×个MSCs/kg，共4次；治疗12个月后，MSCs治疗组患者的CDAI、HBI和糖皮质激素用量分别减少62.5±23.2、3.4±1.2和4.2±0.84mg/d，明显优于对照组[30]。
2年韩国进行了一项I期临床研究，评估了10名患有多个瘘管的克罗恩病患者脂肪MSCs的可行性和安全性[31]。第一组3例患者接受1x脂肪MSCs治疗，所有患者在第8周时均显示部分闭合；第二组4例患者接受2x脂肪MSCs治疗，其中2例完全愈合；最后，第三组3例患者接受了4x脂肪MSCs，其中只有一名患者在第八周时完全愈合；随访8个月，无复发。同是2年同一团队评估脂肪MSCs与纤维蛋白胶的联合使用[32]；82%（27/33）的患者在第8周完全愈合，在接下来的一年的随访中，有3例患者出现复发[33]。
年澳大利亚开展开放标签的多中心研究（共16例），异体骨髓MSCs静脉注射4次（每周1次），42天后15例患者的CDAI评分均有不同程度的下降，内镜改善7例(47%)，平均CDEIS评分由21.5分(3.3~33分)降至11.0分(0.3~18.5分)。只有1例患者发生严重不良反应，2例出现不典型增生相关的病变[34]。
年日本报道了羊膜MSCs治疗难治性克隆恩病的I/II期临床试验方案，先给予静脉注射低剂量MSCs（1.0×细胞/kg）2次，相隔1周；在确认小剂量给药的安全性后，给与高剂量MSCs（4.0×细胞/kg）2次，相隔1周；在0天和7天内静脉注射的细胞[35]。同年，智利报道脂肪MSCs联合PRP和直肠内推进皮瓣时，手术成功率为91%，随访平均31个月结束时，瘘口完全愈合10/11(91%)，部分愈合1/11(9%)。在此期间结束时，没有任何患者的瘘管复发或不良反应的证据。术后肛周疾病活动指数和炎症性肠病问卷评分明显改善[36]。
MSCs已经成为全球临床研究最多的实验性细胞类型，虽然至今未获美国的干细胞药物上市许可，但是加拿大、日本、韩国和最近的欧盟（年3月）已经批准MSC作为药品有条件上市，甚至英国和欧盟已经把MSC作为治疗难治性GVHD的二线药物写入指南[37,38]。
年，欧盟批准脂肪来源的MSCs为治疗克隆恩并发肠瘘的细胞药品，这是欧盟批准的第一个MSCs新药，预示着MSCs将成为克隆恩病患者的福音。
年，我国CFDA放开干细胞新药的注册申报。
这一年，不寻常，骚动着每一位干细胞从业者！
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