结直肠癌口头报道专场（ProfferedPaper）
-时间：-9-28，14:45-16:15
-地点：BarcelonaAuditorium(Hall2)
内容一：
LBA30_PR-法国IDEA研究中ctDNA对结肠癌辅助化疗时程的预后和预测价值（AnalysisofcirculatingtumourDNA(ctDNA)frompatientsenrolledintheIDEA-FRANCEphaseIIItrial:Prognosticandpredictivevalueforadjuvanttreatmentduration）
研究背景作为年公布结果的旨在对比III期结肠癌含奥沙利铂辅助化疗时长（3个月对比6个月）的全球IDEA子研究之一，法国IDEA研究由于90%使用了FOLFOX，整体显示了6个月辅助化疗优效于3个月，3年DFS差异3.6%，P=0.。尤其在高危组（T4或N2），差异更是达到8%，HR1.44（95%CI1.14-1.82），但在低危组（T3N1），不同化疗时长的疗效差异（2%）却没有显著性，提示该亚组患者3个月化疗可能是可行的。而已经有越来越多的证据表明ctDNA有助于监测微小残留病灶（MRD），早期发现复发转移，本次研究者旨在法国IDEA研究人群中来探索ctDNA技术的预后价值及对于不同化疗时长的疗效预测价值。例法国IDEA研究人群中，共有例患者采集到了术后但辅助化疗开始前的血标本而进入本次研究，最终有例ctDNA结果可用于分析。ctDNA的检测采用ddPCR技术，仅检测2个甲基化的标志物（WIF1和NPY）。主要研究结果a)基线ctDNA（术后、化疗前）阳性率为13.54%，阳性与T4、低分化、肿瘤穿孔有关。ctDNA检测人群与未检测人群的总体预后一样，提示该群体的结果可以基本代表整个法国IDEA研究人群。
b)ctDNA具有强烈的预后价值
阳性组与阴性组的2年DFS分别为64.12%和82.39%，HR=1.85（95%CI1.31-2.61），P0.。而ctDNA阴性和阳性两组间人群特征均衡，在年龄、性别、PS评分、T/N分期、肠梗阻、淋巴结送检数目、化疗方案、化疗时长和MSI状态等各个因素间都没有显著差异。
c)ctDNA的疗效预测价值
不管是3个月还是6个月化疗时长，ctDNA阴性的预后均明显优于阳性，P0.0，高危组尤甚。而那些ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者。即便在低危组，ctDNA阳性而又仅接受3个月辅助化疗组的患者预后最差。
结论ctDNA具有强烈的预后价值和预测价值，仅接受3个月治疗的ctDNA阳性者预后最差。内容二：
O-通过ctDNA的突变追踪来检测局限性结直肠癌患者的微小残余病灶（MRD）并甄别那些高危复发风险患者，不管分期、CDX2表达缺失和CMS分型（MutationtrackingincirculatingtumourDNA(ctDNA)detectsminimalresidualdisease(MRD)inpatientswithlocalizedcolorectalcancer(CRC)andidentifiesthoseathighriskofrecurrenceregardlessofstage,lackofCDX2expressionandCMSsubtype）
研究背景来自西班牙的该研究旨在通过对例局限性结直肠癌（临床分期I-III期）进行从术前基线到术后不同时点的ctDNA监测，来监测早期复发转移。一共有11个采血点，持续到术后3年。使用的NGS基因检测套餐包括29个基因。配对检测肿瘤组织的基因突变情况，并在后续的ctDNA中追逐原发灶出现的肿瘤性突变。该研究还同时探索了CDX2表达和CMS分型等标志物的价值。主要研究结果a)术前ctDNA
术前阳性率63.8%，与分期有关，II/III期患者显著高于I期，但无预后预测价值。
b)术后ctDNA
阳性率20.3%，具有强烈预后预测价值，ctDNA阳性者DFS明显缩短（HR6.96，P=0.0），复发率57.1%，而阴性组仅为10.1%。
通过连续采血检测ctDNA进行突变追逐，显著提高了复发风险的预测，并能预测辅助化疗后的早期复发，较常规的影像学检查提前了11.8个月。c)多因素分析
仅术后ctDNA和CDX2表达是独立的预后预测因素
结论通过ctDNA连续追踪原发瘤组织出现的突变，能预测早期复发风险，并早期发现复发转移，较常规影像学检查明显提前。辅助化疗结束时ctDNA仍阳性提示可能对治疗耐药。陈功教授的解读与临床启示上述两个研究属于精准医学应用于早期结直肠癌临床实践的典范：如何甄别术后高复发风险患者，更早、更有效检测肿瘤复发与转移，并能开始治疗。
目前看来，随着技术日臻完善，ctDNA检测是最有前途的，术后ctDNA持续阳性的患者，肯定是高复发风险。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长医院、医院开展的一项前瞻性多中心研究，使用世和基因的基因套餐，初步结果也和本次大会的很类似（见下图），术后ctDNA持续阳性的患者，复发风险非常高。
现在的问题是，我们应该检测什么样的ctDNA?使用多大的panel是适合的？这些都没有定论及答案，首先当然要考虑敏感性、特异性，基于肿瘤原发灶突变基因的ctDNA突变追踪无疑是很有前途的一个方向。其次，当然就是要考虑花费及代价。第二个问题是ctDNA甄别出来的高复发风险患者，应该强化治疗吗？尽管目前已经开始了相关临床研究，但尚未有数据。本次法国IDEA研究的这个分析，能给我们的临床实践带来很多有益的思考。基于越来越多的证据，临床实践中可以考虑在传统的标准里没有化疗适应证或证据很弱的群体，比如部分I期患者、无高危因素的大部分II期患者，如果术后ctDNA阳性，患者治疗意愿强烈，身体允许，可以考虑进行辅助化疗以期改善预后。而对于III期患者，法国IDEA的结果能很好的指导个体化辅助化疗方案时长的量体裁衣。对于那些即便是低危（T3N1），如果术后ctDNA阳性，尤其是在化疗3个月后还持续阳性的患者，应该延长治疗至6个月；这些结果非常期待在IDEA子研究SCOT、日本ACHIEVE研究中去验证，因为这些研究中更多患者比例使用了CAPOX方案辅助化疗，而IDEA研究总体结果发现CAPOX方案基本能达到非劣效，尤其是低危患者，因此，如果ctDNA仍然具有类似的功效，那就应该在ctDNA阳性患者中使用6个月化疗，即便是CAPOX方案。结合这些信息，我将来的临床实践应该会做出一些改变了，来帮助我开展更加个体化的辅助化疗临床决策，因为要等到随机对照研究结果出来，那时间太久了，对于部分特殊患者，可以先开始实践。第三个面临的问题是，治疗结束后在随访当中，当ctDNA提示可能复发但常规影像学又没有证据时，如何处理？在西班牙研究中显示提前了将近1年时间，我们的研究显示大约在6-8个月时间，仅凭ctDNA能治疗吗？如何选择治疗方案以及治疗时长？这些都是存在的问题，而且没有答案。目前实践中，只能提醒我们加强临床检查来发现这些ctDNA阳性患者到底可能的复发转移在哪里？还不能对此进行治疗。内容三：
O-FOxTROT研究：例结肠癌新辅助化疗的国际随机对照研究（Aninternationalrandomisedcontrolledtrialinpatientsevaluatingneoadjuvantchemotherapy(NAC)forcoloncancer）
已经在年ASCO年会进行过口头报告的FOxTROT研究本次几乎没有任何数据更新还作为口头报告，实在不应该，为了尊重研究者，还是将主要结果再次跟大家分享。
研究背景欧洲FOxTROT研究入组可手术、非梗阻性结肠癌，CT评估为T3~4N0~2M0，2∶1随机接受6周的FOLFOX（3疗程）/CAPOX（2疗程）新辅助治疗或直接手术，RAS-wtNAC组患者可进一步亚随机1∶1分至±帕尼单抗（p’mab）组。术后均接受辅助化疗，两组的围术期化疗总疗程为24周。主要研究结果a)安全性
安全性方面的结果显示新辅助治疗耐受性好，安全性良好，不增加围术期并发症，术后严重并发症呈减少倾向。尤其是显著减少吻合口漏。
b)主要终点：
2年复发率有降低趋势，虽然达到了HR0.75，但统计学没差异。
c)生存终点：全因死亡率和结肠癌特异性死亡率均有下降趋势，但均未达统计学显著性差异。
其他终点：新辅助治疗组显著降低了非R0切除率（包括R1、R2切除或未切除），4.8%vs11.1%，P=0.。
近期疗效-病理结果显示新辅助治疗后肿瘤T分期出现明显降期，59%的患者出现肿瘤组织学退缩，其中包括3.5%的病理学完全缓解（pCR），组织学分期明显降低。而且TRG分级明显与生存相关。
d)重要的亚组
帕尼单抗未带来获益。术前新辅助治疗组中共有例病例参加帕尼单抗的二次随机，探索后者能否在术前治疗进一步带来获益，结果显示帕尼单抗未能进一步带来肿瘤的病理退缩。2年疗效分析也显示帕尼单抗未带来生存获益。总之，在本研究主要分析里观察到的新辅助治疗带来的近期病理学疗效及2年肿瘤学疗效改善现象，并未在帕尼单抗组得到体现。
研究还做了MMR状态的亚组分析（非预设），结果显示接受新辅助治疗后dMMR组大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩，但却和pMMR组获得了类似的pCR率。2年肿瘤学疗效分析显示pMMR组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI0.47-1.00），但pMMR与dMMR的组间交互作用检验无差异，P=0.35。结论总之，FOxTROT研究未能达到其主要研究终点。亚组分析发现绝大多数dMMR肿瘤对新辅助治疗无效，KRAS野生型肿瘤未能从帕尼单抗里获益。陈功教授的解读与临床启示既然研究没有更新，那我还是重复我在ASCO后对该研究的点评吧：FoxTROT是迄今为止颁布结果的最大型针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究。局部进展期直肠癌的术前治疗是近30年来全球研究的一个热点，主要是因为盆腔解剖的特殊性导致术后局部复发率高以及患者对器官功能的要求更高，新辅助治疗，尤其是放化疗，通过肿瘤退缩降期，可提高手术疗效，显著减少局部复发。反观结肠癌，即便是局部进展期，只要属于可切除，大多数结肠癌手术的时候外科医生可以根据肿瘤的实际边缘有所扩大具体手术边界而获得安全的R0切缘，因此均可获得不错的肿瘤学效果，本身局部复发率就不高。因此，从手术切除的角度看，该领域对新辅助治疗的需求本来就不高。那么，对于新辅助治疗的期待就剩下能否进一步改善远期生存了，鉴于迄今为止在局部晚期直肠癌领域尚未有坚实的数据显示术前新辅助治疗能改善远期生存（尽管显著降低了局部复发），局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少。
总体而言，FOxTROT的本次结果公布还是给了我们很多有用的、令人鼓舞的信息，让我们看到了该领域的希望。
首先，新辅助治疗带来的优势问题。作为一个外科医生，该研究结果很清晰的显示新辅助治疗不但没有增加反而减少了手术并发症，尤其是吻合口漏和二次手术率，个中原因解释可能是肿瘤缩小后让手术变得更加简单和安全。一般来说，都是担心术前化疗增加手术并发症，在直肠癌、结直肠癌肝转移瘤的相关研究都有证实，而本研究却是减少了术后并发症，是有些意外。但本来结肠癌的手术并发症就不多，尤其是吻合口漏，笔者自己的结肠癌手术吻合口漏发生率肯定小于1%，相信国内绝大多数同行都有同感，因此本研究7.4%（直接手术组）和4.7%的吻合口漏似乎有点难以接受。这可能和欧洲患者体型肥胖、BMI指数高有关。不管怎样，这些安全性数据告诉我们术前新辅助化疗对于绝大多数患者是安全可行的。
其次，新辅助存在的过度分期与过度治疗问题。FOxTROT结果再次显示术前化疗的耐受性与依从性均好过术后辅助化疗，本研究中直接手术组有27%的患者并未接受术后辅助化疗，而新辅助治疗组仅有4%；其中11%的患者是因为手术后身体恢复原因而拒绝术后辅助化疗（医生认为有化疗必要），提醒我们假如这些患者是可以潜在从化疗获益的，那么由于手术并发症、创伤等原因，患者却失去了这个机会。增加化疗依从性和完成度，一直是新辅助治疗被公认的优点。
但事物皆有两面性，这些数据让我们看到的另外一面就是过度诊断和过度治疗的问题。本研究入组的标准是术前影像（主要是CT）T3/T4，N0-2的局部进展期结肠癌，在直接手术组，6.8%的患者病理分期是T1/T2，说明术前的CT分期是过高的，但在笔者眼里，这个术前分期的准确度已经很高了，在我国的临床实践中，我想绝大多数中心都很难达到如此精确的术前分期。由于本研究并未要求术前淋巴结状态，因此，没有数据对比直接手术组淋巴结状态的术前分期与术后病理分期的拟合度如何，根据笔者的临床经验及文献报道，淋巴结影像学术前分期的准确度更不可靠，尤其在右半、MSI-H患者，由于炎症反应普遍伴有多个系膜区域的肿大淋巴结而容易被误判为阳性淋巴结，目前我国国内尚在进行的OPTICAL研究，入组标准里就有N+这一条，更加值得