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如何根据内镜缓解情况指导炎症性肠病的治疗(上)
文献来源:ClinGastroenterolHepatol.Dec27.pii:S-(19)-9
核心观点：
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其共同的特征是肠黏膜炎症及伴随的相关症状群。IBD的疾病可能是进展性的，会导致消化道损伤、住院、手术，以及发展为异型增生或结直肠癌。这些症状和并发症对患者的生活质量产生了巨大的负面影响。
对于疾病的严重程度、病变范围和并发症，CD和UC都是高度异质性的疾病，不同患者之间的差异巨大。
因此，IBD的治疗需要根据风险对患者进行分层，确定最合适的治疗目标，选择个体化的治疗方法，同时根据疗效反应和疾病监测结果，不断调整治疗方案。
尽管患者的主观症状感受，仍然是IBD疾病评估和治疗所不可或缺的。但随着我们对IBD疾病进程的了解不断加深，目前的共识是更需要解决客观存在的黏膜炎症。
大量的临床证据显示，达到内镜缓解的患者，会获得更好的长期结局。所以当前IBD的治疗更加重视内镜缓解。
所以，定期评估IBD患者的疾病活动非常重要。遵循“达标治疗(Treat-to-Target)”的原则，不断优化和调整治疗方案，直至达到内镜缓解的治疗目标。
但是，从“达标治疗”需要一个多层次的实施计划，其中要考虑可能影响治疗目标（即内镜缓解）的因素，这些因素可能来自医生的认识、患者的意愿、可行性等因素。
本文会重点介绍CD和UC当前的治疗目标，当前支持“达标治疗“的证据，以及在常规临床实践中实施这些策略时的实际考虑因素。
这些信息可以帮助IBD医生更好的治疗IBD，达到内镜缓解，改善IBD患者的疾病结局。同时可以保持治疗风险、或者获益和医疗花费之间的相对均衡。
一、当前治疗目标
基于两项系统综述的分析结果，结合《选择炎症性肠病治疗目标》（STRIDE）的共识声明，目前的研究证据推荐的CD和UC治疗目标如下：
1.克罗恩病治疗目标：
缓解症状：腹痛和腹泻/排便习惯改变回肠结肠镜检查中溃疡消失。无法接受回肠结肠镜检查的患者，影像学检查评估无活动性炎症2.溃疡性结肠炎治疗目标
缓解症状：直肠出血和腹泻/排便习惯改变Mayo内镜子评分为0-1分（无自发性出血、溃疡、黏膜糜烂/易碎性重要的是要注意，上述治疗目标的建议，是由截至目前的重要研究证据作为支持和依据。一些正在进行中标志性研究，在未来可能会改变上述STRIDE“达标治疗“的建议。
二、根据患者的主观症状感受进行治疗
1.克罗恩病
STRIDE“达标治疗”共识，并没有把患者自我报告（PRO）和疾病症状（CDAI）作为CD唯一的治疗目标。
之前的研究显示，相当一部分患者达到临床缓解（CDAI）但仍然有持续的内镜下炎症，而观察到内镜缓解的患者中，也有相当多患者依然有临床症状。
患者主观症状和客观内镜活动之间的这种“脱节”表明，单独使用当前的症状评分和患者主观报告，并不足以准确评估CD的黏膜炎症和内镜缓解状态。
更重要的是，实现内镜缓解是CD“达标治疗”原则中非常重要的治疗目标。内镜缓解与未来疾病结局的改变存在相关性，具有确切的长期获益。
相反，目前没有高质量的证据表明，仅仅将临床症状作为CD治疗目标，可以降低疾病相关并发症的风险。
之前一项名为REACT的临床试验，评估使用HBI症状指数（评估CD症状程度）作为治疗目标，是否可以降低患者24个月时的不良结局风险（手术、住院、疾病相关并发症）。
结果显示，在CD疾病过程中的任何时间点实施”达标治疗”策略，都可以帮助降低长期疾病相关并发症的风险。
治疗目标本身可能不是改善CD治疗结果的主要驱动因素，而是重复评估疾病活动并调整治疗方案，是降低疾病相关并发症风险的基石。
基于症状（HBI）作为治疗目标调整治疗方案，并没能改善12个月时临床缓解和CD并发症的情况。
临床症状/疾病活动指数(CDAI)另一个令人困惑的地方，是在CD术后的情境中。CD术后的患者黏膜炎症会先于症状出现，等症状出现的时候可能已经发生了本可以避免的疾病进展。
目前尚不清楚为什么CD患者的症状和内镜下疾病表现之间存在的差异，其中的原因可能来自先前的并发症、透壁性疾病损伤、病变部位。
一致性或频率，或者先前疾病活动指数未遵循患者报告的结局发展的标准化方法的事实。
2.溃疡性结肠炎
Mayo评分中的直肠出血亚组评分（RBS）和排便频率亚组评分（SFS），是UC患者最常报告的疾病结果（PROs）。解决直肠出血和排便正常，也是UC的治疗目标之一。
与CD相比，UC患者的症状与内镜下疾病表现相关性更好。
迄今为止，尚无对照试验的直接证据表明，UC的症状缓解不如内镜缓解或其他治疗目标。
因此，基于症状和内镜缓解之间相关性的间接证据，可以思考如何通过症状和其它生物标志物，代替内镜缓解反映患者结局。
之前的两项系统综述指出，当以Mayo内镜子评分0或1分作为内镜缓解的标准时，直肠出血和排便正常与内镜缓解的存在密切的相关性。
这其中，无直肠出血（RBS=0）可以更可靠地反映UC患者的内镜缓解。
基于UC关键临床试验数据的汇总分析发现，RBS=2-3分，可以可靠地反映持续中度-重度内镜下疾病活动（Mayo评分2-3）。而大多数RBS=1分的患者，可以观察到中等程度的内镜下疾病活动，仅有1/4处于内镜缓解。
这表明当UC患者直肠出血评分(RBS)=2-3时，可以放心地立即进行治疗方案的调整。
而在RBS=1分的患者中，考虑到这些患者中的大多数可能具有中等程度的内镜下疾病活动，基于低风险适当进行治疗调整可能是安全的。
但对于RBS=1分的患者，针对中度风险更加激进治疗调整（例如使用免疫抑制剂或生物制剂），需要使用生物标志物或内镜检查进行进一步确认。
UC患者的腹泻次数评分(SFS)，也可以提供更多参考信息。
在达到RBS=0分和SFS=0-1分的患者中，观察到较高的内镜缓解率。而RBS=0分但SFS=2-3分的患者中，超过50％存在中等程度的内镜下疾病活动。
因此，强烈建议对直肠出血正常（RBS=0分）和但腹泻次数异常（SFS=2-3分）的患者，进行黏膜炎症的二次评估。
三、根据生物标志物调整治疗：粪便钙卫蛋白和C-反应蛋白
生物标志物是描述炎症的客观且可量化的特征，尽管它们与患者的临床症状和体征并不高度相关。
一个具有临床意义的生物标志物，应该是可靠和准确的，可以反映治疗的有效性。
IBD患者中最常用的生物标志物是粪钙卫蛋白（FC）和C反应蛋白（CRP），其诊断能力已通过一些研究和荟萃分析进行了总结。
接下来会重点介绍支持根据生物标记物调整IBD治疗的证据，以及在实际使用FC和CRP监测疾病活动时的实际考虑。
1.克罗恩病
在STRIDE“IBD达标治疗”共识会议召开时，还缺乏高质量的证据支持将生物标记物（FC或CRP）作为治疗目标，或将其用于指导治疗调整。
因此目前的IBD治疗目标，只是建议将这些生物标志物仅视为辅助的疾病监测工具。但在进行任何药物治疗的优化之前，仍需要内镜或影像学检查作为依据。
CALM研究是一项纳入例CD患者的临床试验，该试验将未接受免疫调节剂和生物制剂的早期CD患者（平均病史＜1年）随机分配接受严格监控方案和标准治疗方案。
在严格监控方案组中，对于FC≥ug/g，CRP≥5mg/L，CDAI≥或需要激素(强的松)治疗的患者，每3个月进行一次治疗调整。而标准治疗方案组的患者，CDAI降低≤点或CDAI绝对值＞，进行治疗调整。
结果显示，在治疗第48周，接受严格监控方案的患者，内镜缓解（CDEIS4且没有深溃疡）的比例(46％)显著高于标准治疗方案(30％，p=0.），而不良事件无显著差异。
此外，严格监控治疗方案可减少与CD相关的住院，并且在考虑对工作效率的影响时具有成本效益。
CALM研究的事后分析显示，大多数治疗调整主要是由粪钙卫蛋白(FC)值升高导致的，这表明FC是IBD临床中实用的生物标志物。同时使用FC和CRP作为标志物时，获益可能进一步更高。
一项例术后CD患者的研究显示，FC水平ug/g，预测CD内镜下复发的敏感性为89％，特异性为58％，阴性预测值为91％。
这表明粪钙卫蛋白可用于监测CD肠切除手术后的复发。
2.溃疡性结肠炎
对于UC患者，STRIDE”达标治疗”共识建议将生物标志物视为辅助疾病监测手段，而且已有证据支持FC和CRP可用于预测疗效、疾病复发和治疗结局，并且已证明FC与内镜疾病活动的相关性良好。
尽管没有进行类似于CALM研究一样的高质量临床试验，证明将生物标记物整合到UC疾病监测可以优化内镜缓解实现更高价值，但仍可以考虑将FC纳入UC常规疾病实践监测流程。
Osterman等人发起的一项研究，纳入位使用美莎拉嗪处于临床缓解但FC50ug/g的UC患者。
结果显示，增加美莎拉嗪的剂量可实现更高的FC正常化比例率，并且FC的值可预测临床复发。
通过评估不同症状UC患者的FC水平和内镜缓解情况，可以评估FC对UC疾病监测的价值，进一步增加了FC的临床价值。
研究显示，在达到临床缓解（RBS=0且SFS≤1）的UC患者中，FC≤50ug/g可以准确反映UC患者的内镜炎症消失，减少内镜检查的必要性。
在RBS=2/3分且SFS=2/3的UC患者中，FC≥ug/g具有临床实用性，可用于反映内镜下炎症病变的存在，无需等待内镜确认即可进行治疗调整。
但是，对于没有直肠出血（RBS=0）但排便次数持续增多（SFS=2/3）的患者，粪钙卫蛋白(FC)对于内镜下病变的预测存在不确定性。
（本文仅供个人学习）
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