翻译原文：
TirumaniSH,KimKW,NishinoM,HowardSA,KrajewskiKM,JagannathanJP,ClearyJM,RamaiyaNH,ShinagareAB.Updateontheroleofimaginginmanagementofmetastaticcolorectalcancer.Radiographics.Nov-Dec;34(7):-28.
初译：杨先春，张冬艳，张晓琦
二审：赵瑞
终审：吴励
来源：影像精译间
摘要
转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存因治疗方法的改进而得到了显著改善。外科手术适应于可手术切除的病人。当肝脏是转移的唯一部位时，肝动脉灌注，经动脉放化疗栓塞、经皮消融等时常被肿瘤医师使用。不能手术切除的mCRC治疗上通常采用全身化疗。mCRC的一线全身化疗方案是FOLFOX（5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[5-FU/LV]和奥沙利铂组合）和FOLFIRI（5-FU/LV和伊立替康组合）联合分子靶向药物。有效治疗mCRC的分子靶向疗法包括抗血管生成剂，例如贝伐单抗（抗血管内皮生长因子的抗体）和针对表皮生长因子受体（EGFR）的抗体。EGFR抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗被证实只在野生型KRAS肿瘤中产生活性。影像学检查如MSCT、MRI、PET/CT等在选择合适的治疗策略时发挥重要作用。对于接受肝介入治疗和全身治疗的患者，其治疗效果评估需要定期进行影像学检查。最新研究表明，与常规标准如实体瘤的反应评价标准相比，替代治疗反应标准可能对转移性结直肠癌的病理反应更有预见性。了解不常见的反应形式，以及并发症和毒性，有助于指导患者的治疗。
前言
结直肠癌（CRC）在美国是第四常见的恶性肿瘤，年预计大约有例新发病例。CRC是年癌症致死的第二常见的原因，共有人死亡。结直肠癌患者的存活率主要取决于疾病的分期。局限性癌症的5年相对生存率为90％，而远处转移癌症的相对生存率仅为12％-19％。I-Ⅲ期CRC的治疗主要是外科手术，高危的II期和III期癌症患者辅助化疗。IV期癌症患者化疗是主要的治疗方法。然而，手术及多种介入放射技术也在一些寡转移疾病患者中开展。
IV期CRC定义为（a）局限于一个器官或部位（IVA期）或（b）累及多于一个器官或部位或腹膜（IVB期）的远处转移。过去十年，IV期或mCRC治疗模式发生重大变化，促使这些患者的总体生存期显著增加，从不足6个月到近2年不等。这些成功大部分归因于新型化疗方案的发展，对肝寡转移患者肝切除术利用率的提高，以及对新的分子靶点及其抑制剂的鉴定。目前，FOLFOX（5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[5-FU/LV]和奥沙利铂联用）和FOLFIRI（5-FU/LV联合伊立替康）等方案已被确立为mCRC的一线治疗方案。血管内皮生长因子（VEGF）（一种有效血管生成因子）的鉴定促使VEGF抗体贝伐单抗的发展。贝伐单抗于年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于联合FOLFOX和FOLFIRI方案治疗mCRC。瑞戈非尼，一种具有抗VEGF作用的酪氨酸激酶抑制剂，年FDA批准，用于已通过其它标准CRC方案治疗过的患者。了解表皮生长因子受体（EGFR）的作用及其细胞内信号级联反应促进西妥昔单抗、帕尼单抗、抗EGFR单克隆抗体的发展。KRAS（一种EGFR通路下游信号蛋白）突变是对抗EGFR抗体无反应的预测因素，这导致了将mCRC分为KRAS-野生型mCRC和KRAS突变型mCRC。
通过列举转移的部位和数目，确定可切除性，评估全身和肝介入治疗的疗效，以及检测药物毒性和疾病复发等，影像学检查在mCRC患者检查中发挥着重要作用。在mCRC治疗进展同时，随着新的影像学模式，功能成像技术和对比剂的发展以及替代肿瘤反应标准的提出，放射学领域取得了重大进展。本文中，我们回顾了mCRC的治疗策略，包括影像学在每个治疗策略中的作用，重点是现代化疗方案和新的分子靶向治疗（MTTs）。
结直肠癌远处转移的分布
结直肠癌最常转移至肝脏，超过一半的患者同步或非同步发展为肝转移。肺是CRC第二常见转移的器官，其次是腹膜腔。腹膜累及被视为腹膜转移癌，在某些情况下被认为是腹膜假性粘液瘤，尤其见于原发肿瘤起源于阑尾时。脑和骨转移不常见。
结直肠癌转移的影像学检查
超声检查
超声（US）是一种廉价和便捷的检查手段，过去被广泛应用于肝转移的评估，但现在大部分已被多排计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MR）所取代。典型的CRC肝转移表现为界限清晰、实性的低回声病变，有时周围可见晕征或特征性的“靶征”或“牛眼征”表现，并且多普勒超声上常为乏血供（图1）。虽然US对比增强检查在美国尚未获得FDA批准，但它确实可以评估肝脏病变的动态增强特征，其准确性可与MDCT相媲美。在一项连续例结直肠癌患者的研究中，有21例肝转移，US对比增强和MDCT的敏感性均为87.5%，特异性分别为97.6%和95.6%。术中US已经成为一项有额外价值的US技术，并且显示比术前经腹US有更高的敏感性和特异性，尤其是联合了术中对比增强US。有研究表明术中US有助于在33%–42%的病例中检测出新的转移灶，加上术中对比增强US有助于检测化疗后“隐匿性”肝转移灶。US的一些局限性包括操作者依赖性；分段定位模糊，这对外科手术计划至关重要，以及在肝脂肪变性、弥漫性和慢性肝病的情况下显示不佳。
图1.男性，65岁，结肠腺癌伴肝多发转移瘤，结肠切除术后，常规随访复查。（a）横断面多普勒超声图示肝实性低回声实性病灶，周边可见低回声晕征，灶内无血流（箭头）。（b）CT对比增强图示肝内多发低密度灶，符合肝转移瘤（箭头）。
MDCT
MDCT是mCRC患者检查中最常用的影像检查方法。MDCT有各向同性容积采集的优势，这有助于产生高质量多平面重建图像，提高微小病变检出率和病变节段定位准确性。动脉期肝转移瘤多为乏血供，一些病例中血供增加，表现为环状强化，且门静脉期呈不均匀低密度（图2）。肝转移检查最可靠的期相是门静脉期（静脉注射对比剂开始后约60-70秒），其检出率为85%，阳性预测值为96%。动脉期，CRC转移可见周缘环样强化。11%的CRC肝转移可见钙化。肺转移瘤可表现为多发肺结节，癌性淋巴管炎和胸腔积液。腹膜转移癌表现为大网膜、肠系膜软组织肿块伴有腹膜增厚、腹腔积液（有时为包裹性积液）。在一些阑尾癌的病例中可以看到腹膜假性黏液瘤，它是一种低密度、黏液性腹膜种植物，使内脏表面呈扇贝样压迹。骨转移通常为溶骨性或混合性（溶骨-成骨）病变。CRC脑转移与来源于其他部位的肿瘤转移不能区分。
图2.男性，69岁，新诊断为IVB期KRAS-突变型结肠腺癌，肝多发转移瘤。（a）冠状位CT对比增强图示肝左右叶多发低密度病灶（箭头）。患者行FOLFOX和贝伐单抗治疗。（b）6周期化疗后随访冠状位CT图像示，病灶（箭头）大小和强化幅度逐步减小，且肿瘤-肝脏界面锐利。肠系膜上静脉内可见新发、部分阻塞的血栓形成（箭头），可能是由贝伐单抗所致。
在MDCT上，脂肪肝背景下的肝脏转移灶检测有困难（图3），脂肪肝最常发生在同步化疗时。由于部分容积的原因，有时1cm以内的肝小血管瘤和肝囊肿与肝转移瘤的鉴别诊断也很困难。CT对于小于1cm病灶检测的敏感度从65%-95%下降到31%-38%。判断病变的良恶性方面，MDCT的特异性为67%，而MRI的特异性为81%。
图3.男性，47岁，肝转移瘤，既往结肠癌Ⅱ期手术切除，2年前患者行半结肠切除术，此次检测癌胚抗原水平升高。（a）CT对比增强示肝Ⅷ段病变边界不清（箭头）。由于存在脂肪肝的背景，该病变识别困难（b，c）。轴位MRI正相位（b）和反相位（c）图像上，由于弥漫性脂肪肝，周围肝实质信号明显降低，在反相位图像上病变（箭头）显示更清晰。（d）注射钆塞酸二钠（eovist；拜耳先灵医药，德国，柏林）后延迟20分钟，轴位T1WI脂肪抑制钆塞酸二钠对比增强MRI肝细胞期显示病灶无摄取（箭头），提示转移。未发现其它肝脏病变。病人接受新辅助化疗后行右半肝切除术。
磁共振成像
MRI增高的软组织分辨率，使其在肝脏病变的评估方面成为一个很有价值的问题解决工具。在T1WI和T2WI上，肝转移瘤相对于正常肝实质而言，分别呈低和高信号。重T2加权成像的使用有助于鉴别实性恶性病变与肝血管瘤和囊肿。在脂肪肝背景下梯度回波正反相位（In-phase和out-of-phase）成像比CT更有优势（图3）。静脉注射钆剂对比增强有助于进一步描述已知病变和检测其他病变。肝转移病灶在细胞外钆螯合物对比增强MRI表现与MDCT表现相似（例如，相对于正常肝实质而言，动脉期和静脉期为低信号）。肝细胞特异性对比剂可优先被肝细胞吸收并经胆道排泄。静脉给药后，肝细胞特异性对比剂具有双相强化模式，第一期在给药后立即发生，延迟期发生于注射后10-分钟（图3）。在美国常用的两种肝特异性对比剂是钆—苄氧基丙酸四乙酸（Gd-BOPTA）或钆苯二甲胺（莫迪司；博莱科，意大利，米兰，）和钆—乙氧基苄基—二亚乙基三胺五乙酸（Gd-EOB-DTPA）或钆塞酸二钠（Eovist，拜耳）。表1总结了这两种药物间的区别。随着肝细胞特异性对比剂的使用，肝胆延迟期肝转移瘤相对于周围肝实质常表现为低信号，而含有肝细胞的病变如局灶性结节样增生(FNH)表现为等或高信号。与比传统的MRI相比较，肝细胞特异性增强MRI有助于发现更多的转移病灶（灵敏度为95%和87%），对于肝转移瘤全身治疗或肝介入治疗后随访特别有效。DWI（扩散加权成像）测量组织中水分子的流动性，反映组织中细胞密度。ADC（表观扩散系数）值是扩散受限的定量评估。转移性病灶扩散受限，表现为（DWI）高信号强度和低ADC值（图4）。DWI帮助检测1cm以内病灶。总的来说，MRI检测结直肠癌肝转移的敏感性接近95%，对于检测小于1cm的病灶的准确率为83%。对于小于1cm病灶的良恶性的判断上，MRI优于CT，其准确率达91%。
图4.男性，58岁，5年前右半结肠癌行右半结肠切除术后，肝多发转移瘤。（a）轴位MRIT2WI示肝内多发高信号结节灶（箭头）。注意肝周游离积液符合腹水表现。（b，c）轴向DWI（b值=sec/mm2）（b）和ADC（c）图示转移灶的边缘弥散受限，DWI呈高信号和ADC呈低信号（箭头），表现与肿瘤活性灶一致。病灶中央部分未见弥散受限（即DWI上与周边相比呈相对高信号，且ADC图上亦为高信号（T2透射效应），提示坏死表现。
PET/CT
F-18FDG-PET/CT（正电子发射断层扫描）在IV期CRC的作用正在不断发展的，主要是由于PET/CT有助于检测肝外疾病的发生部位，并因此改变手术方案。PET/CT对检测大于10mm的肝转移瘤敏感性很高（78%-95%）。对于小于1cm病灶的敏感性下降至36%。伴有坏死或粘液成分的病灶可出现假阴性结果（图5）。对于潜在可切除的肝脏疾病的患者，NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐PET/CT检查能排除隐匿性转移病变。对于异时性肝内或肝外疾病，应考虑用PET/CT评价疾病的范围。PET/CT也可以用于癌胚抗原水平升高和解剖学检查阴性患者的隐匿性病变检测。
图5.男性，49岁，升结肠癌肝转移伴有粘液成分，3个月前接受了右半结肠切除术。(a)对比增强CT图像显示肝右叶（箭头）可见一低密度病灶，可疑肝转移病灶。(b)FDGPET/CT冠状位最大密度投影图像显示肝右叶未见FDG摄取增加。(c)横断位钆剂增强T1WI脂肪抑制图像显示病灶边缘强化(箭头)。经活检证实肝转移灶内存在黏液成分，可解释PET/CT的假阴性结果。
mCRC的治疗
mCRC治疗中常见的两种不同情况：（a）可切除或潜在可切除的病变，和（b）不能手术切除的病变。
mCRC手术治疗
手术切除是mCRC唯一明确的的治疗，患者的5年生存率可增至25%–50%。然而，目前就诊时仅有10%-20%的肝转移灶可手术切除。当前，外科手术可切除性的定义正在发生变化，最低要求是能够实现完全切除伴切缘阴性（R0切除），并保留足够的肝组织维持正常肝功能。可切除或潜在可切除的肝脏病患可能从围手术期化疗中获益，包括新辅助化疗和术后辅助化疗。新辅助化疗提供了术前根除微小转移灶的优势，评估化疗效果、以及争取时间评估肝外是否会发展更多的转移灶。新辅助化疗的潜在的缺点包括：失去手术窗口期、疾病进展的风险；影像学完全缓解（但组织病理学仍可检测到癌肿活性灶），导致手术切除困难；脂肪肝和肝窦损伤的风险，增加了术后死亡率和发病率。放射科医师与内科、外科肿瘤医师的密切合作对于选择合适的手术时机至关重要。
在特定的病人中，不能手术切除的转移性疾病可以通过“转化化疗”（相对于新辅助化疗）变为可手术切除。转化化疗的目的是缩小肿瘤为手术切除创造机会。由于化疗会造成的脂肪肝和肝窦损伤的风险，与新辅助化疗一样，转化化疗的时间应尽量缩短，尽早手术。
CRC同步肝转移瘤可随原发肿瘤同时切除，或分期切除。在某些情况下，孤立的肺转移瘤且无其它部位病变的患者可考虑手术切除。不能手术切除的CRC肺转移瘤的治疗类似肝转移瘤。腹膜转移癌采用姑息性治疗，进展期的mCRC采用全身化疗。
影像学在mCRC手术方案中的作用
mCRC可切除性的主要决定因素是肝转移瘤的数量、大小和分布，这也反过来决定了达到阴性手术切缘和足够肝储备的可能性。因此，mCRC成像的首要目标是尽可能准确地检测到尽量多的肝转移瘤。影像还提供了关于静脉、动脉和胆道解剖变异的关键细节。重建的图像可以作为外科手术和放射介入治疗的路径图。
治疗前识别的所有病变必须在术前影像学上进行定位。消失的肝转移灶是治疗后的转移灶，由于其病灶较小（影像完全缓解)，在病灶随访检查中不易显示（图6）。外科手术切除标本的病理分析显示，这些病变具有可存活的肿瘤细胞，尤其是在肿瘤肝脏交界面。这些病变的术前准确定位是必要的，因为如果镜下这些病变的边缘呈阳性，则可能是复发的部位。研究表明，肝细胞特异性对比剂的磁共振成像与多排CT相比，在这些完全治疗的肝转移检测中更为敏感。最近一项包括11项研究的名患者个肝脏病变的Meta分析显示，MR成像是术前新辅助化疗后最合适的检查方法。
图6.男性，61岁，CRC肝脏转移瘤，接受伊立替康和西妥昔单抗治疗后，肝转移灶消失。(a)对比增强基线CT图像显示多发肝脏病灶（箭头）。(b)化疗开始4个月后对比增强CT图像显示，a图中的两个病灶完全消失，第三个病灶（箭头）变小。(c)1个月后，横断位钆剂增强脂肪抑制T1WI显示已知病变部位的轻微强化（箭头）。右肝切除标本的组织病理学分析显示肝纤维化伴异物巨细胞反应，无镜下残余肿瘤。
影像术前检测可能预示不良预后的情况，包括脂肪变性、胆道梗阻、肝实质病变和血管并发症，如门静脉血栓形成。基于CT和MR的容积成像有助于评估未来残余肝脏的体积。几项研究表明，在术前评估肝体积时使用校正因子有助于避免高估或低估体积大小。术前门静脉栓塞是一种诱导栓塞肝叶萎缩和对侧叶代偿性肥大的技术，当横断面成像预测肝体积不理想病人时（图7），能帮助残余肝将来达到预期的理想状态。门静脉栓塞治疗后3-9周可实现约15%的肝脏再生。
图7.男性，43岁，CRC肝转移，肝右叶切除术前行门静脉栓塞术后未来残留肝增大情况。(a)三维容积再现的CT图像显示肝右叶（棕色）和左内侧叶（紫色）和左外侧叶（粉红色）。肝左叶栓塞前体积为cm3。(b)门静脉右支栓塞后的血管造影数字减影图像显示门静脉左支显影模糊，右支未见显影。(c)栓塞后2个月CT三维容积再现图像显示肝左叶的增大（体积=cm3）。绿色=肝右叶，红色=肝左叶内侧段，黄色=肝左叶外侧段。
mCRC肝脏介入治疗
在mCRC的治疗中肝脏介入治疗的使用是一个有争议且不断发展的领域。当肝脏是唯一的转移部位时，肿瘤医师有时使用肝脏介入治疗。肝动脉灌注包括手术放置肝动脉口输注化疗药物，利用转移瘤动脉供应的增加，导致选择性高剂量输送。肝动脉灌注的支持者认为它有助于局部肿瘤的控制。另一种肝介入治疗是使用钇-90（90Y）微粒经动脉放射栓塞术，可以在没有明显的肝外疾病、对一线和二线治疗无效的患者中使用（图8）。由于并发症或未来残留肝不足不能手术，或与手术相结合能达到无肿瘤状态的患者，可以考虑肝转移经皮消融。经皮消融的选项包括射频消融术、冷冻消融和微波消融（图9）。射频消融术是最广泛应用的局部消融治疗方法，发病率和死亡率较低。然而，一些回顾性研究发现，在可切除的患者中，射频消融由于局部复发率较高，效果比手术切除差。
图8.男性，65岁，转移性直肠癌和肝转移患者，行放射栓塞，该患者已进行过其他所有CRC标准化疗方案(a)对比增强的基线CT图像显示多灶性密度不均匀的肝转移灶，肿瘤与肝脏边界不清(箭头)。进行栓塞以分离来自右肝的血流，并取代肝左动脉入肝。(b)右肝动脉的超选择性血管造影数字减影图像，显示利用90Y包覆微粒栓塞胃左、胃右动脉分支、胃十二指肠动脉(箭头)。(c)前平面闪烁扫描图像示肝右叶（箭头）放射性示踪剂选择性摄取增加。肝左叶未见显示，肺内未见摄取增加的病灶。(d)在放射栓塞1个月后获得的随访CT图像中，右叶（箭头）处的转移显示密度减低，大小略有增加。
图9.女性，50岁，结肠癌肝转移，残余灶冷冻消融后。患者接受右肝切除术和9个疗程的FOLFOX和贝伐单抗治疗。(a)消融前1周的横断位T1WI钆剂增强脂肪抑制MR图像显示临近肝脏右缘的边缘强化病灶(箭头)。(b)平扫CT图像显示病变（箭头）区域的GalilIceSphere冷冻消融针（加利尔医疗，阿登山，明尼苏达州）。(c)消融术后1天的横断位T1WI钆剂增强脂肪抑制MR图像，病变（箭头）增大，并有薄的周围强化环（箭头），与预期的消融术后变化一致。(d,e)随访1个月后的T1WI平扫(d)和钆剂增强数字减影(e)MR图像中，病灶显示高信号(d)，无强化(e)，分别提示凝固性坏死和成功消融。
影像学在mCRC肝脏介入治疗中的作用
大多数肝脏介入治疗都是在超声和CT的指导下进行的。影像有助于选择放射介入治疗的类型和方法。在考虑做消融治疗的患者中，仔细评估目标病灶与大血管和胆囊的关系，以避免热沉和胆道损伤在治疗成功中起关键作用。肝脏介入治疗的反应不同于全身化疗。经皮消融通常因瘤内出血和凝固性坏死导致病灶在治疗后的第一个月扩大(图9)。短暂的消融充血是在消融后立即发生的、表现为薄的强化环，1个月后消失(图9)。这种情况必须与肿瘤残余或复发相鉴别，后者为厚的、不规则的结节状强化环。影像检查经常遇到血管内的气泡和动静脉短路。尽管由于瘤周水肿和出血可能导致肿瘤短暂增大（图8），但是放疗和化疗栓塞之后能看到肿瘤缩小，肿瘤坏死和肿瘤血管的完全阻断（血管造影完全反应）。类似于消融后充血的强化环代表治疗后纤维化，而非复发。分布在栓塞血管周围的水肿是暂时的现象，不应与浸润性疾病相混淆。放射或化学栓塞导致正常肝实质的缺血和肝炎，反过来可能引起治疗肝段不均匀斑片状强化，导致治疗反应难以解释。放射和化学栓塞后导致门静脉高压的囊状回缩和肝纤维化已有报道。
mCRC的全身化疗
化疗方案
大约80%-90%的mCRC在就诊时已经是不可切除的。目前对大多数无法切除和播散的mCRC患者的治疗为姑息性化疗。mCRC中使用的细胞毒性化疗药物有5-FU/LV、卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康(表2)。所有这些药物通常使用联合疗法，单一疗法不常用。目前，mCRC中使用最广泛的一线治疗方案是(a)5-FU/LV和奥沙利铂(FOLFOX)联用，(b)5-FU/LV和伊立替康(FOLFIRI)联用。使用FOLFOX和FOLFIRI序贯治疗（以任一顺序）已显示将中位生存时间提高至约20个月。虽然两种方法在疗效上并无差异，但它们的毒性有明显不同：FOLFOX引起神经病变，而FOLFIRI可引起严重的腹泻。对于无法切除疾病的患者，肿瘤医生会为每位患者个体化治疗，只要病人从放疗中受益并能够耐受该方案，通常会继续治疗。对于化疗，由于毒性和疲劳，中断是必要的。当有疾病进展有明确的放射学证据时，肿瘤医师将改变化疗方案。
注意：通常使用组合方案包括FOLFOX(5-FU,甲酰四氢叶酸，奥沙利铂(±贝伐单抗、帕尼单抗)）;FOLFIRI(5-FU,甲酰四氢叶酸,伊立替康(±贝伐单抗、帕尼单抗或西妥昔单抗));和CAPEOX(卡培他滨、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂[±贝伐单抗])。CCT=常规化疗，mAb=单克隆抗体，TKI=酪氨酸激酶抑制剂。
制造商：参见原文
?FDA在年以前不能核实年份。
新的分子靶向治疗
贝伐单抗是一种与VEGF结合的单克隆抗体，于年获得FDA批准用于mCRC的一线治疗。目前，NCCN指南推荐将贝伐单抗加入一线化疗，与FOLFOX、FOLFIRI和5-FU/LV联合用药。最近TML（多线治疗）试验中出现了支持针对肿瘤进展二线方案中使用贝伐单抗的证据。西妥昔单抗(嵌合的人-鼠单克隆抗体)和帕尼单抗(完全人源化的单克隆抗体)是抗EGFR抗体，它与EGFR的胞外结构域结合，抑制细胞内信号级联，如RAS/RAF/MAPK通路。西妥昔单抗和帕尼单抗分别于年和年被FDA批准用于mCRC患者的治疗。
最近的研究表明,细胞内信号蛋白KRAS的突变(35%-45%的CRC病例出现),导致EGFR通路结构性的激活，并对抗EGFR抗体产生确定反应。与没有KRAS突变(如野生型KRAS)的CRC相比，有KRAS突变的CRC对西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制无效。NCCN指南推荐在所有IV期结肠癌患者中进行KRAS基因分型。另一种细胞内蛋白（在大约5％-9％的结肠癌病例中见到）B-RAF（VE)的突变，有与KRAS突变相似的效应。
Ziv-阿柏西普是重组蛋白，将人VEGF受体1和2融合到人免疫球蛋白G1的Fc部分，通过抑制配体结合来防止VEGF受体的激活。使用不包括伊立替康的一线治疗方案如FOLFOX肿瘤进展后，Ziv-阿柏西普与FOLFIRI联合已被证明是一种有效的二线治疗方案。瑞戈非尼是一种多靶向激酶抑制剂，具抗VEGF受体、Kit、血小板源生长因子受体以及其他一些激酶的活性。最近的试验显示，瑞戈非尼对所有的化疗药物无效的mCRC患者中有至少6周的生存优势，并且在年得到了FDA的批准。
影像学在全身化疗中的作用
对mCRC患者疗效的评估在治疗方案的决策中发挥着重要的作用。多层螺旋CT是评估治疗效果最广泛应用的一种方法。传统上，多层螺旋CT对实性肿瘤治疗效果的评价使用实体瘤疗效评估标准（RECIST）指南。最近几年，为了标准化和简化标准，RECIST指南已经更新到RECIST1.1。RECIST和RECIST1.1都是基于病变大小为标准来定义治疗效果的指南，直线测量直径减小30%定义为治疗有效。研究发现RECIST评估疗效存在不足之处，尤其是对分子靶向治疗（MTT）的疗效评价。为了弥补这些缺陷，一些替代标准已经提出将形态学和大小考虑在内2）。Choi等人建议：评估胃肠道间质瘤的疗效应使用联合病变的大小和密度的变化（大小缩小≥10%或者密度下降≥15%）的修订标准。Smith等人提出应用大小、CT密度标准和“MASS”标准（形态、密度、大小和结构）用来评价舒尼替尼治疗转移性肾细胞腺癌疗效评估。
一些研究已表明,采用RECIST指南解释结直肠癌肝转移的疗效并非最理想，因为它不能反映病理反应。病理反应指的是残余活肿瘤细胞的百分比，在最近的研究中已经显示出与临床预后相关。在59例接受化疗的患者中，其中包括接受（n=30）或未接受（n=29）贝伐单抗患者，Chung等人发现，采用改良的CT标准（大小缩小≥10％或密度降低≥15％），与ECIST1.1标准更有助于识别效果良好者。
贝伐单抗是一种抗血管生成剂，导致转移瘤强化和密度的减低，伴或不伴大小的相应改变。在转移性结直肠癌患者的一些研究中显示，化疗时使用或不使用贝伐单抗对肿瘤的形态有类似效果。在多层螺旋CT，治疗有效果的特征是大小、密度、强化减低、内部密度不均匀，以及锐利的肿瘤肝界面（图2）。在50例个病灶的研究中，Chun等描述了贝伐单抗方案治疗肝转移瘤后的三种形态学反应形式。在他们的研究中，转移瘤密度减低、密度均匀、肿瘤-肝脏界面锐利表示良好或者理想的形态学反应。治疗后周围强化环的消失也被认为是良好的反应。缺少以上变化的任何一个被定义为形态反应缺失。部分形态学改变但没有达到理想反应的标准，被描述为部分形态反应。作者发现三种形态学反应形式和良好的病理反应存在显著的相关性。
另一种新的评估抗血管生成药物治疗效果的方法不使用形态学标准，而是通过评估肿瘤血管的生理变化。动态增强CT提供了肝脏转移瘤的定性和定量灌注信息，它在监测血管生成药物治疗后灌注信息的变化方面，被证明是一种创新和可靠的工具。治疗导致的灌注参数的变化，如渗透性、血容量和血流量的变化，在一些研究中被认为早于治疗中肿瘤大小的变化。动态增强CT的主要局限性在于额外的辐射曝光以及和参数、技术标准化的缺乏。
在接受新辅助化疗的肝转移瘤患者中，可能会出现类似疾病进展的不常见的反应模式（表3）。据我们的经验，可以发生三种模式的“假性进展”。首先，治疗前扫描呈等密度的病灶往往治疗后扫描表现得更为明显，因为它们呈低密度，因此可能被误解为新的病灶。其次，一些病变治疗后增大，并且由于瘤内水肿或之前病变内呈等密度的成分显影（图10），伴有密度和强化的减低。根据传统的疗效评价指南，病变增大可能与疾病进展相混淆。第三，由于抗血管生成因子导致肿瘤内出血引起转移瘤体积增大和密度增加，即便根据修订的标准这也可能被解释为疾病进展。识别假性进展十分关键，如果不能识别可能导致有效治疗方案的中断。通过将影像表现与患者的临床表现、肿瘤标志物和其他病变部位的治疗疗效联系起来，可以避开异常反应模式解释的陷阱。利用平扫CT或磁共振成像，仔细注意病变的内部结构（如液-液平或病变从均匀到不均匀的变化），对肿瘤内出血的病例中很有帮助。随访图像显示有疗效的转移病灶大小逐渐减小、密度逐渐减低。因此，怀疑假性进展的患者，非紧急治疗的相关决定应该推迟到患者随访复查。异常的反应模式也可发生于含有贝伐单抗方案治疗肺转移瘤时。尽管病灶增大，由于病灶中心坏死，转移瘤通常表现为中心透亮影和空洞（图11）。伴有空洞的胸膜下转移灶可发生自发性气胸。与肝脏转移相似，腹膜转移化疗有效表现为病灶减小和强化减低。腹水的减少和肠梗阻的缓解可能是腹膜转移癌治疗有效的间接征象。在随访扫描中，治疗过的的骨转移瘤通常表现为骨硬化增加。
表3：肝转移瘤的治疗方案及其毒性反应/并发症
图10.男性，58岁，结直肠癌肝转移治疗后效果。（a）基线冠状位重建CT增强图像显示多发肝脏转移瘤伴有肿瘤-肝脏边界不规则（箭头）。（b）FOLFIRI和贝伐单抗治疗3疗程后的随访CT图像显示，病变（箭头）体积略增大，同时密度减低，相对均匀，肿瘤-肝脏界面锐利。病变大小增大易与病变进展混淆（假性进展）。但是，其他形态学改变连同肿瘤标志物的降低帮助表明真实的治疗疗效。（c）2月后的随访CT显示病变减小（箭头），这一征象表明治疗持续有效。
图11.女性，53岁，直肠癌肺转移后治疗后效果。（a）平扫基线CT图像显示双肺下叶多发结节（箭头）。（b）FOLFIRI和贝伐单抗治疗2月后随访CT显示转移瘤空洞形成（*），治疗有效果并伴有病变增大（箭头）。
MRI评估治疗效果的作用还不够明确。在我们机构，MRI被用作可疑假性进展的病例中解决问题的工具。由于瘤内出血，假性进展在T1WI图像中表现为高信号。注射肝特异性对比剂MRI可以帮助检测隐藏的肝转移瘤，其在肝胆期为低信号。MRI有助于化疗诱导肝脏脂肪变性背景下的肝脏转移瘤，尤其是考虑手术切除的病例。在一项20例结直肠癌肝转移研究中，新辅助化疗诱导肝脏脂肪浸润背景的患者在术前均进行多层螺旋CT和MRI检查，后进行转移瘤手术切除，Kulemann等发现MRI比CT（66%vs11%）检测出更多的小于1cm的病灶。在这项研究中，20例患者中有14例应用了肝脏特异性对比剂。最近的一些研究表明，动态增强MRI可以作为替代方法，用于监测包含贝伐单抗在内的化疗方案的疗效，因为它能活体测量毛细血管灌注，这决定了药物向肿瘤细胞的输送。MRI动态增强扫描可以通过测量容积转运常数Ktrans和速率常数Kep，来帮助评估治疗效果。研究显示高Ktrans基线值与CRC细胞毒性药物治疗的预后良好相关。
DeBruyneetal的研究发现包括贝伐单抗在内的化疗使Ktrans值下降大于40%，这与更长的无进展生存期相关，虽然这并没有被其他研究证实。DWI成像也有助于检测出其他检查方法无法检出的小病灶（＜10mm）。DWI中转移灶ADC值的上升可以作为生理治疗反应指标。
有研究表明，基于增强、强化后ADC值以及DWI软件分析基础上的体积变化，均有助于预测肝脏肿瘤对各种疗法的治疗反应。PET／CT监测结转移性直肠癌疗效的作用尚未证实。治疗过程中代谢活动的下降提示治疗反应良好。但是，代谢活性的完全消退并不意味着病理完全缓解。PET/CT对10mm以下病变检测的敏感性较低。最近的一项Meta分析，vanKessel等人发现在新辅助化疗之后，PET/CT检测肝脏转移瘤的敏感性从71%下降到52%，原因可能是由于治疗后病变的体积缩小和病变中心坏死。NCCN指南不建议PET/CT用于评估治疗反应，因为假阴性率（病变坏死）和假阳性率（炎症和手术）都可能发生。
mCRC治疗相关的并发症和不良反应
应用常规化疗药物和MTT治疗mCRC都会发生一些意外的副作用（表3）。基于奥沙利铂的化疗方案可致内皮损伤，导致静脉闭塞性疾病或肝窦性阻塞综合征。肝窦性阻塞综合征导致窦壁破坏、纤维化、结节性再生性增生。肝窦阻塞综合征影像表现为肝脾肿大、门静脉高压、门静脉血流量缓慢、增加门静脉血栓形成的风险。肝窦损伤早期监测可以通过监测门脉高压，尤其是脾脏肿大的征象来实现。尽管门静脉栓已栓塞，肝窦阻塞综合征可致残肝功能减低导致患者肝脏切除术后肝功能衰竭，基于5-FU的化疗方案可引起脂肪变性。肝脂肪变性导致肝脏密度弥漫性减低，使转移性病变显示不清（图12）。肝脂肪变性的定量可以通过平扫CT、MR化学位移成像来进行。已证实伊立替康可引起脂肪性肝炎（肝脂肪变性伴有肝脏炎症）。脂肪性肝炎可发展为肝硬化；这种转变的早期征象包括异常强化和DWI扩散受限。已证实与化疗相关的脂肪性肝炎可增加术后并发症发生率和死亡率的风险。
图12.男性，65岁，直肠癌异时性肝转移伴肝脏脂肪沉积。（a）患者接受9个疗程的FOLFIRI和贝伐单抗治疗前，对比增强CT图像显示多发肝脏低密度转移瘤（箭头）。（b）治疗后随访CT显示肝脏脂肪变性后部分转移瘤显示模糊（箭头）。
与常规化疗药物相关的其他毒性包括神经病变（奥沙利铂）、严重腹泻（伊立替康）、手足综合征（卡培他滨）。奥沙利铂相关的间质性肺疾病或机化性肺炎等肺毒性是罕见的并发症，但在肺转移患者中可能被误认为疾病进展。
贝伐单抗与肠管和血管并发症有关。接受贝伐单抗治疗的患者，高达2%的人出现消化道穿孔，且常发生在近期手术、结肠镜检查、腹膜转移瘤或原位癌时。肠内积气是抗VEGF分子靶向药物的一类特异性毒性，推测是由微血管血栓形成的缺血所致。在早期阶段，积气无症状，但可导致肠穿孔（图13）和肿瘤-肠瘘等并发症。贝伐单抗相关的积气、肠穿孔的治疗包括立即停药。shinagare等人的一项研究显示，24例MTT相关积气或肠穿孔患者中，有22例需要停用MTT。贝伐单抗相关的其他肠道并发症包括吻合口裂开，这是由抗VEGF作用造成的伤口愈合障碍所致（图14）。NCCN指南推荐择期手术前至少停用6周贝伐单抗。抗VEGF药物可增加血栓栓塞和出血意外的风险（图15）。静脉血栓栓塞增加了肺栓塞的风险。需要仔细白脉软膏对外伤白癜风治疗效果如何福州白癜风医院