神经内分泌肿瘤在下消化道肿瘤中所占比例甚微，对于该病的起源，发病机制尚不确定。有研究者通过总结病例系列发现其很可能与遗传性癌症综合征相关。
背景
遗传性消化道癌症综合征约占癌症的5%－10%，表型多样。该病的诊断对于患者及其家人具有重要影响。他们罹患结肠或结肠外癌症的风险增加，增加筛查，预防性的手术或治疗可以避免癌症的发生。
结直肠癌（CRC）在美国为第二致死性肿瘤。腺癌是主要的病理亚型。对于下消化道来说神经内分泌瘤（NENs）是非常罕见的病理类型（5%）。NENs根据分化程度分为低级别（G1、G2）的神经内分泌瘤（NETs）和高级别的（G3）神经内分泌癌（NECs）。NECs分化差，包括大细胞及小细胞亚型，一般进展迅速，预后较腺癌要差。由于下消化道NENs比较少见，一般不将其与遗传性消化道癌症综合征关联在一起。随着基因检测技术的发展，二代测序NGS使得同时检测多种遗传性癌症综合征成为可能。研究者报告了6例下消化道NENs，通过NGS检测发现了其与遗传性癌症综合征的关系。
息肉综合征病例1男性，25岁，否认结肠息肉及结直肠癌家族史。因严重腹痛行CT检查发现直肠壁不规则增厚及多发肺、肝转移。肠镜检查发现枚的息肉及直肠肿物并取活检。病理结果：结肠多发息肉；直肠浸润型肿物，有丝分裂数／高倍视野（HPF），Ki-67%90%；免疫组化：低分化大细胞NEC，突触素（Syn）阳性，CK7阳性，CK20阳性，CgA阴性，粘蛋白阳性。基因检测：该患者检测到APC基因缺失性突变p.QX(c.CT)，明确的诊断为家族性腺瘤性息肉病（FAP），没有检测到其他致病性突变，因此该患者的APC突变应该是发病的主要因素，建议其家属进行基因检测。
病例2女性，47岁。在42岁时因便血查肠镜发现6个小绒毛状腺瘤，直肠蕈状肿块，病理为大细胞NEC，肿瘤细胞侵及黏膜及黏膜下层，有丝分裂数2／HPF，Ki-67%约60%，免疫组化CgA、Syn均为阳性，PCR检测微卫星不稳定性（MSI）为稳定型。该患者接受了放疗、化疗。肠镜随访4年期间发现了另外7个小的管状腺瘤。基因检测：该患者存在纯合型MUTYH缺失性突变c._delGGA(p.Gludel)，与MYH相关性息肉病的诊断相一致。
林奇综合征病例3男性，62岁。因需明确贫血病因查结肠镜发现结肠肝曲3cm肿物。其祖父、父亲患有CRC，其妹患有输尿管癌。病理：黏膜下低分化大细胞NEC，有丝分裂数10-15／HPF，Ki-67%约50%，免疫组化CgA、Syn及Cam均为阳性，DNA错配修复（MMR）蛋白(MLH1,MSH2,MSH6,andPMS2)证实MSH6表达缺失。基因检测：MSH-6基因缺失突变c._delAAGA证实了其林奇综合征的诊断。
病例4男性，61岁。47岁时因I期乙状结肠腺癌行结肠部分切除术。60岁结肠镜随访复查时发现升结肠2cm肿物及直肠1.5cm肿物，结肠肿物病理为非典型腺癌伴神经内分泌分化，CgA、Syn均阳性，符合大细胞NEC,有丝分裂数多见，Ki-67%约54%；直肠肿物病理为高分化腺癌，该患者接收全结直肠切除及回肠造瘘术。基因检测：MLH1缺失性突变c.dupT符合林奇综合征诊断。
病例5男性，57岁。其兄患有小肠癌，其母亲及妹妹患有CRC。9年前因II期双原发盲肠与直肠腺癌行盲肠及腹会阴联合切除术，术后辅助化疗。肠镜随访4年发现II期升结肠腺癌行右半结肠切除。1年后肠镜随访时发现吻合口处息肉样腺癌行全结肠切除回肠造口术（同时在切除的结肠旁软组织中发现了分化程度较好的NET）。病理：手术标本为中等程度分化的浸润性癌，淋巴结阴性。结肠旁软组织结节为分化良好的良性NET，CgA、Syn均阳性，Ki-%，免疫组化检测MMR蛋白表达结果为MLH1、PMS2表达缺失。基因检测：MLH1外显子3-6缺失突变，符合林奇综合征诊断。
CHEK2
病例6女性，39岁。因腹痛行CT检查发现急性阑尾炎，采用腹腔镜行阑尾切除术，术中发现阑尾穿孔。其母亲在43岁时患乳腺癌，姨妈在50岁时患乳腺癌但确诊之前检测BRCA1和2基因突变为阴性。病理：杯状细胞类癌（NEN的一种亚型，介于腺癌与NET之间），CDX-2、CK20、CgA、Syn均阳性。基因检测：纯合型CHECK2基因缺失突变c.1delC(p.ThrMetfsX15)，同时也发现了MSH6基因c.74CT(p.Ala25Val)及SMAD4基因c.AG(p.AsnSer)。
点评：文章报道了6例具有遗传性消化道癌症综合征的下消化道NEN病例。这是目前该研究领域最大数量的病例系列报道。其中2例为低分化直肠NEC伴有结肠息肉病确认为家族性腺瘤型息肉病或MYH相关性息肉病。3例为结直肠NEN，包括1例高分化NET及2例NEC，这3例均经免疫组化证实表达异常的错配修复蛋白从而确诊为林奇综合征。1例为CHECH2突变的杯状细胞类癌。值得注意的是，这6例患者中有4例为大细胞NEC，同时在同时采用免疫组化方法及NGS检测MMR的病例中，两种检测方法结果的一致性很好。
随着对神经内分泌肿瘤了解的深入，其确诊患者逐年增多。由于病例数量有限，人们对该病尚缺乏深入了解。该组病例提示NEN很可能与遗传癌症综合征具有相关性。
二代测序技术弥补了一代测序灵敏度不高、ARMS-PCR仅能检测已知突变的缺点，以其高灵敏度、高特异性及高通量的优势应用越来越广泛。但对于突变致病性的判读尚需要大数据的支持。
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编参考文献Lowergastrointestinalneuroendocrineneoplasmsassociatedwithhereditarycancersyndromes:acaseseries.FamCancer.Mar10.doi:10.7/s---8.
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