年6月6日下午，由肿瘤内科主办的继续教育系列讲座在肿瘤内科大楼15层如期举行，本次由肿瘤内科韩全利主任讲授晚期肠癌转化治疗策略。
肠癌是我国常见的恶性肿瘤，早期肠癌可手术治疗，晚期肠癌（mCRC）由于失去了手术的最佳时机，需要多因素指导，个体化治疗。
按照转化治疗策略晚期患者可分为适合、可能适合、不适合三类。转化治疗适合者可行围术期新辅助治疗，不适合者行最佳支持治疗，对可能适合者可优化选择转化治疗。
晚期肠癌转化治疗方案的选择需兼顾肿瘤特征、患者特征和治疗特征，同时需要考虑方案的有效性、围手术期安全性、对病人长期生存的影响、转化治疗达预期需要的时间以及经济因素等。
一肿瘤原发部位是判断预后的重要因素
1.研究发现右半结肠癌的生存显著低于左半结肠癌左右半结肠有何区别？
(1)胚胎起源不同，右半源于中肠，左半源于后肠，可能干细胞不同，生理功能不同，右半以吸收水分为主要功能，而左半以储存大便为主要功能，因此首发症状通常不同，右半以贫血等全身症状为主，左半以梗阻、大便习惯改变为主。
(2)血管供应不同，右半主要由肠系膜上动脉供血，而左半由肠系膜下动脉供血，导致血行转移的部位不同，右半肝转移多见，左半肺转移多见。
(3)组织学类型不同，右半低分化腺癌以及黏液腺癌比例高，对药物治疗敏感性低。
(4)血管侵犯能力不同，与左半相比，右半血管侵犯常见，腹膜转移、全身广泛转移多见，局限性转移少见。
(5)分子水平不同，右半BRAF突变、MSI、甲基化表型（CIMP）多见，而左半以染色体不稳定表型、HER2扩增等表现多见。
2.肿瘤原发部位是靶向药物疗效预测因素
年在ESMO会议上报道，肿瘤原发部位是靶向药物疗效预测因素。对于全RAS野生型mCRC患者，原发瘤位于左侧时，一线接受西妥昔单抗治疗者较贝伐单抗治疗者具有更长的OS，肿瘤位于右侧时，贝伐单抗的治疗患者较西妥昔单抗治疗者具有更长的OS。
二不同分子分型的mCRC患者预后不同
年ASCO会上报道了一项晚期肠癌患者一线治疗（TRIBE研究）的结果，在OS方面RAS/BRAFWTRASMTBRAFMT。另有文献报道，BRAFVE突变与非BRAFVE突变预后差异较大，BRAFVE突变预后较差，非BRAFVE预后等同于BRAFWT。
三治疗方案
1.化疗联合靶向优于单纯化疗方案
2.KRAS野生型：
FIRE-3研究及CALGB研究结果亦显示，与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗显著提高（K）RAS野生型mCRC患者的ORR。
3.BRAF突变型：
三药联合贝伐珠单抗能带来OS获益。
4.TRIBE研究，
奠定FOLFOXIRI+Bev强化方案
一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗vsFOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究，结果显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF或RAS突变状态无关，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAFMTmCRC患者带来最长OS的机会。
5.BRAF突变型治疗探索：
两种靶向药物联合化疗（BRAF抑制剂+EGFR单抗+化疗vsEGFR单抗+化疗），结果显示两种靶向药物联合化疗PFS获益明显。
靶向药物联合化疗方案是转化治疗的首选方案，选择靶向药物时应遵循：
1.肿瘤原发部位：左侧推荐优选EGFR靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗），右侧靶向药物获益有限。
2.RAS突变状态：野生型优选抗EGFR抗体，突变型可选择贝伐单抗。
3.BRAF突变：贝伐单抗+抗EGFR抗体或三种靶向药物联合。
四原发瘤部位结合分子分型对mCRC转化治疗策略的影响
1.对于右半结肠、RAS或B-raf突变的mCRC，
转化治疗的策略：
要综合考虑肿瘤的特征和治疗的特征。
2.靶向药物联合的化疗方案：
FOLFOX还是FOLFIRI应如何选择？
研究显示：联用靶向药物，FOLFOX和FOLFIRI客观缓解率相当。
(1)TAILOR研究：FOLFOX联合爱必妥组较FOLFOX-4组显著提高OS和ORR。
一项比较FOLFOX4化疗联合西妥昔单抗与单用FOLFOX4化疗一线治疗RAS野生型mCRC患者的前瞻性、开放标签、随机对照的全国多中心Ⅲ期大型临床研究。结果显示：FOLFOX-4+西妥昔单抗组患者PFS显著优于FOLFOX-4组，为9.2个月和7.4个月（HR=0.69），疾病进展风险降低31%。FOLFOX4+西妥昔单抗的ORR和OS结果亦显著优于FOLFOX4组（ORR为61.1%vs39.5%；中位OS为20.7个月vs17.8个月），两组患者安全性相当，联合用药时未见特殊意外事件发生。
(2)CPT-11一线联合靶向药物进一步提高一线治疗的疗效。
然而安全性方面，FOLFIRI严重不良事件发生率相对较高。
五其他分子生物学特征指导下的精准治疗
1.HER-2
(1)HERACLES研究
HER2扩增是西妥昔耐药的驱动因素，来源异体移植mCRC对拉帕替尼及曲妥珠单抗双重HER2阻断治疗敏感，而对任何单一阻断治疗不敏感。一项曲妥珠单抗和拉帕替尼联合用于HER2扩增，KRAS基因2号外显子野生型转移性结直肠癌患者的II临床研究（HERACLES研究）表明：对于KRAS基因2号外显子野生型mCRC患者，5%具有HER2基因扩增。对于此部分患者，双重抗HER2治疗是有效的，双重阻断HER2是一种用于HER2+mCRC的有价值的全新治疗方法。
(2)MyPathway试验
随着二代测序的应用，越来越多低频突变被发现。因基因变异频率较低，如果采用传统的临床试验方式进行研究，很难达到统计学要求的样本量，为此，创新性的临床试验诞生——篮子试验和雨伞试验。其中，MyPathway研究就是基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究。结果显示，在HER2扩增人群中，结直肠癌PR为35%（N=20），膀胱癌CR/PR为38%（N=8），胆管癌PR为50%（N=6）。
基于以上试验，HER2双靶向抑制可能成为HER-2阳性mCRC的选择之一。
2.错配修复基因（dMMR）/
高度微卫星不稳定(MSI-H)
dMMR或MSI-H与抗PD-1/PDL-1治疗结直肠癌者疗效密切相关。携带dMMR或MSI-H的结直肠癌者，在抗PD-1/PDL-1治疗中显著获益。
MSI-H患者占晚期肠癌病人的5%还有95%的病人怎么办？
MSI结直肠癌患者在IV期肠癌中只占到约5％-6%比例，对于免疫原性较小的肿瘤可通过与放疗、化疗、靶向治疗、免疫等手段联合，改变肿瘤微环境，释放肿瘤抗原至微环境中，促进肿瘤免疫治疗疗效。
总结晚期肠癌转化治疗策略有以下几点内容：
1.转化治疗的目标是R0切除，强调有效率（ORR)，化疗联合靶向为最佳选择。
2.肿瘤部位以及分子标记物对靶向药物选择有参考意义。
3.对于难治性患者（BRAF突变），个体化治疗需进一步数据。
4.分子生物学特征指导下的精准治疗，对于低频基因突变/状态患者（如：HER-2阳性）的治疗具有指导意义，应用于一线转化需进一步积累数据。
5.MSI-H患者可以从免疫治疗中获益，如何使MSS患者能够从免疫治疗中获益，还需要继续探索。
通过这次授课，听众们普遍反应收获很大，此次讲座圆满成功。
张智博赞赏