经动脉栓塞与低剂量持续肝动脉灌注雷替曲塞+奥沙利铂治疗肝癌合并门静脉主干癌栓
WorldJGastroenterolJune21;24(23):-
Transarterialembolizationandlow-dosecontinuoushepaticarterialinfusionchemotherapywithoxaliplatinandraltitrexedforhepatocellularcarcinomawithmajorportalveintumorthrombus
原发性肝癌是全球第六大恶性肿瘤，癌症相关死亡率排名第三。特别是在亚洲地区，原发性肝癌发病率和死亡率更高。近年的研究表明，肝癌尤其是合并门静脉分支入侵的患者总体临床生存仍然非常差。无PVTT肝癌患者中位生存时间10—24个月，而合并PVTT的患者中位生存期仅2—4个月。门静脉癌栓(PVTT)形成通常与不良预后相关，是肝癌患者死亡的强预测因素。
研究介绍
众所周知，动脉化疗可以达到较高的局部浓度，许多不能耐受全身化疗的患者可以从经动脉化疗栓塞（TACE）治疗中获益。我们在本中心采用连续肝动脉灌注化疗技术治疗结肠癌肝转移，已经证明了它的安全性和优势。然而，门静脉癌栓患者由于其高风险和高复杂性往往不能耐受常规剂量的化疗，我们需要一个既限制毒性又确保有效性的最小剂量方案。
本研究试图确定一个总剂量和适当的输注时间以探索出一个针对肝癌合并门静脉癌栓患者合理的动脉灌注化疗（TAI）方案。本中心通过猪模型研究和不同肿瘤细胞系药效学研究探索局部组织中真实药物浓度和肿瘤细胞在持续肝动脉灌注化疗环境下的应答。基于上述研究确定了适宜的浓度和输注时间，设计了治疗门静脉主干癌栓（MPVTT）方案，并观察其疗效和安全性。
研究方案
入组患者
所有患者均于年5月至年3月入院。共有86例不能切除的晚期HCC合并MPVTT患者接受了TACE治疗。其中，44例（46.8%）患者肿瘤大于10cm，分别检出72例和4例HBV和HCV感染。
研究方案
常规栓塞后，保留导管在肾段动脉并通过荧光成像确认其准确位置。病人返回病房后，泵入50mg奥沙利铂（mlGlucoseInjection）4h以上，后泵入2mg雷替曲塞（mlNS）1h。治疗方案以TACE1-11个疗程开始（平均间隔：3.2个月），每1～3个月随访一次。
研究结果
68例完全栓塞，18例部分栓塞。86例肝动脉栓塞患者在肝动脉内留置导管，给予低剂量肝动脉持续灌注化疗。分别观察到0例CR、45例CR、20例SD和21例PD。随访时间1～55个月,86例患者1、2、3年总生存率分别为40.7%、22.1%和8.1%,中位生存时间8.7个月。
此外，我们观察了35例TACE后MPVTT中碘油的摄取，随着时间的流逝，肝静脉侧支循环逐渐建立，出血和腹水的发生率降低。这些变化可能有助于OS的提高。
讨论
巴塞罗那分期系统经常用于指导PVTT的初始治疗，但是肝癌合并门静脉癌栓的治疗选择仍十分有限。迄今为止，放疗和全身化疗或索拉非尼靶向治疗已被用于PVTT。然而在亚洲，索拉非尼的中位生存时间仅为6.5个月，而在中国，经济条件因素也限制大多数患者应用索拉非尼。因此，临床仍采用持续TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓。
传统观念认为，TACE因可能导致肝坏死和肝功能恶化是PVTT的禁忌症。然而，随着技术的进步，TACE的效果已经在一些随机对照试验（RCTs）中得到证实。一项前瞻性随机试验的荟萃分析显示，对于侵入门静脉主干的肝癌患者，TACE治疗可提高总体生存率，行TACE术后，患者生存期得到改善，肝功能得以保存。一项前瞻性随机试验的荟萃分析显示，TACE对于晚期肝癌合并PVTT患者，包括MPV梗阻患者是潜在合适和安全的。对于选定的MPV梗阻患者，特别是那些侧支循环已建立且肝功能保存良好的患者，TACE治疗可延长存活期。
本方案中，化疗药物通过植入导管注入肝动脉，通过首过效应减少全身毒副反应，并最大程度地将药物输送到肿瘤。然而，对于MPVTT肝癌患者常伴有高血压和脾功能亢进，常规剂量化疗可能引起严重的全身毒性，患者更容易出现严重的骨髓抑制、胃肠道反应和出血。因此，我们需要一个更可行的给药方案以确保有效性的同时限制化疗的毒性。
在猪模型中进行了1mg/4mg雷替曲塞和35mg/mg奥沙利铂的药代动力学研究。奥沙利铂和雷替曲塞在整个输注过程中均可维持肝叶动脉的高浓度。35mg和mg奥沙利铂在4h输注时间内最高浓度分别为μg/L和μg/L。30min、60min和min时，1mg雷替曲塞的最高浓度分别为、和μg/L。4mg雷替曲塞组相应最高浓度分别为、和μg/L。这些结果表明，只要确保最长输注时间，即使给予最低给药剂量，仍可维持较高浓度。
然而，我们仍然对肿瘤细胞起抑制作用需要多高浓度加以验证。本中心在多个肿瘤细胞模型中进行体外药效学研究并确认了起效浓度。MTT法检测不同浓度和时间组合下奥沙利铂和雷替曲塞对细胞活力的影响。我们发现奥沙利铂和雷替曲塞以浓度和时间依赖型的方式增加细胞死亡。对于奥沙利铂，浓度为～00μg/L，输液时间为4h最为合适。对于雷替曲塞，适宜的时间为60-分钟，适宜浓度为~μg/L.。
50mg奥沙利铂持续动脉灌注4h，2mg雷替曲塞（赛维健）持续动脉灌注1h，效果良好，并发症少。1、2、3年总生存率分别为40.7%、22.1%和8.1%，仅八例患者观察到骨髓抑制。28例患者出现出血，但其中19例可能是由于侧支循环的建立和门静脉压降低导致的TACE术后3个月内出血。显然，低剂量连续肝动脉灌注化疗可确保肿瘤组织中足够的局部浓度和增加细胞死亡，而较长的灌注时间意味着肿瘤组织可吸收更多的药物。此外，人体有更多的时间对化疗药物进行代谢，大大降低了全身毒性。
综上所述，本研究为肝动脉持续输注药物的特性提供了重要信息。低剂量奥沙利铂联合雷替曲塞行TACE治疗晚期肝癌合并门静脉主干癌栓的患者疗效好，毒性小，是治疗此类肝癌的可行选择。
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