作者/李勇1,吴德庆
1广东省广州市越秀区中山二路医院普通外科；
医院普通外科。
病例类型:结肠癌肝转移的转化治疗
病史部分
性别、年龄
陈某，男，76岁，PS评分0。
既往史、家族史及特殊内科疾病史
无肿瘤家族史，无慢性内科疾病史，无乙型肝炎病史。
现病史、诊断及重要的实验室检查（内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等）/基因检查
患者因“右下腹痛5天”与年9月平诊入院，外院术前CT诊断升结肠占位病变，考虑升结肠癌；肝脏多发转移瘤；胆囊结石并胆囊炎；右肾结石（图1,）。纤维结肠镜示：“结肠肝曲癌”；病理活检诊断“腺癌”术前CEA7.3ng/mL（正常值0-3.5ng/mL），AFP正常，大便隐血（+），肝肾功能正常、心电图及胸片正常。
图1术前（-09-11）。
图术前（-09-11）。
患者入院后第三天，第一次MDT讨论意见：（I）术前临床诊断为结肠肝曲腺癌T4N+M1；（II）肝脏多发转移灶，散在分布在S5、S8，转移瘤巨大、部位特殊、手术难度高，I期难以R0切除，经胃肠肿瘤外科和肝胆肿瘤外科专家独立诊断后判定为潜在可切除，先行结肠原发肿瘤根治手术，术后转化性化疗，争取R0切除肝转移灶；（III）若转化治疗后仍无法R0根治切除肝脏转移瘤，则采取多学科综合治疗控制肿瘤，改善生活质量，延长寿命；（IV）患者和家属签字同意加入ML98临床试验。
年9月8日在我科手术中探查发现肿瘤位于升结肠肝曲，肿瘤约6cm×6cm×5cm，和侧腹膜有粘连，肝第5段表面见一直径约5cm的转移瘤，肝第8段表面见一直径约3cm的转移瘤，左肝外叶一直径约0.8cm（CT未见显示），腹腔余处未见转移。先行“腹腔镜右半结肠癌D3根治术”，术中原发灶达到R0切除。
术后病理诊断：“右半结肠中分化腺癌，肿瘤最大直径6cm，外科切缘未见癌，淋巴结可见癌转移（1/18），肿瘤病理分期T3N1（M1）”。免疫组化：P53（-），KI67（60%），CerB（+），EGFR（-），ERCC1（+/-），COX-（+），ER（-），MSH（+++），MSH6（++），MLH1（+），PMS（++）。基因序列分析：K-RAS基因外显子未检测到突变，外显子3未检测到突变，BRAF基因外显子15未检测到突变。
治疗经过和预后
治疗前评估、治疗目标和治疗策略
该病例为结肠癌并肝多发转移（T3N1M1），已经根治性切除结肠原发灶。治疗目标为将肝脏肿瘤转化为可R0切除病灶，争取根治肿瘤。若无法R0根治切除，可采取多学科综合治疗控制肿瘤，改善生活质量，延长寿命。
具体诊治经过和疗效评估：根据病人类型，突出该病例的特点和诊治策略
治疗前情况：患者腹腔镜下右半结肠癌根治术后康复顺利，无并发症，术后8天出院。
出院后4周复查CT见肝脏多发转移瘤同术前，无进展。第次MDT讨论意见：按照ML98试验计划，若4周期XELOX化疗后评估仍不能切除肝转移灶，则继续行4个周期XELOX化疗后再次评估手术可能，仍无手术机会则进入二线方案化疗。
患者于-10-19开始按计划行XELOX方案（希罗达1,mgbidd1-14+奥沙利铂1,mgqdd1,q3w）化疗，共4周期。治疗后复查全腹CT提示“肝脏转移瘤，S5病灶缩小，S8段肿瘤消失（图3）”。患者转化治疗效果理想，靶病灶（S5）直径缩小到3cm，CEA下降到13.7ng/mL。治疗期间出现I度手足综合征，无骨髓抑制，肝功能A级，体重下降约3公斤。
图3转化治疗后（-01-08）。
第3次MDT讨论后认为患者XELOX转化治疗有效，RECIST1.0疗效评估为PR，拟行肝转移灶切除术，术中对肝转移瘤进行B超探查。
患者于年月18日剖腹后术中B超探查确定S5病灶切缘，S8未见明确肿瘤回声，行“肝左外叶切除术+肝S5段切除术”，术后周患者基本康复，肝功能A级。术后继续余下的3个周期XELOX方案化疗，出现I度手足综合征，无骨髓抑制，肝功能A级。化疗结束后进入随访。
图4术后（-0-15）。
图5术后（-08-11）。
图6术后随访（01-09-15）。
年5月开始发现CEA持续升高，影像学未发现明确复发证据（图7，8），肠镜检查吻合口无复发。第4次MDT讨论决定继续密切随访，暂不化疗。
图7术后随访（-08-07）。
图8术后随访（-08-07）。
病人转归和预后
患者初次诊断至今36个月，历经结肠原发灶切除，肝转移灶转化性化疗，肝转移瘤切除术和术后辅助化疗。目前病情稳定，RECIST1.0疗效评估为CR，肝功能A级。定期复查一次肝脏CT和血CEA监测肿瘤变化，目前发现CEA升高，但肝脏CT、肠镜和CT未发现明确的复发影像。
特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1-8）
治疗流程图（图9）
图9患者的治疗流程图。
讨论
该病例的主要特点和治疗选择的依据
（I）病例主要特点
患者诊断为初次结肠癌并潜在可切除肝转移；
先行结肠原发灶的切除，术后行肝转移灶转化性化疗；
术中使用B超检查协助肝转移灶手术；
成功II期R0切除肝转移灶。
（II）治疗选择的依据
结直肠癌肝转移极为常见，已有15-5%的患者在诊断结直肠癌时就已经发生肝转移，而5-50%的患者在原发病灶切除后3年内发生肝转移（1）。早在上世纪80年代就开始确立了外科手术是结直肠癌肝转移唯一可能的治愈方法。近10年来,通过新辅助和转化性化疗使肝转移病灶的切除率由15%提高到30%，患者术后5年生存率上升达5-58%，手术死亡率下降为0~5%（1-3）。
虽然外科医生在结直肠肿瘤治疗中的作用不可替代，但却是有限的。结肠癌的治疗方式从单纯的手术切除转向由手术治疗为主的多学科综合治疗，这要求更多的学科共同参与结直肠癌，尤其肝转移患者的治疗中，以期使到患者得到最佳的治疗。多学科团队（MDT）是指两个以上的相关学科，组成相对固定的诊治小组，针对某种疾病进行定期的讨论会，提出临床综合治疗方案（4）。对一个直肠癌肝转移的MDT最好包括结直肠外科医生、肿瘤内科医生、肝胆外科医生、放射科医生、放疗科医生以及病理科医生，有时还需要营养科的医生。研究表明，经MDT讨论后治疗的结直肠癌肝转移病人的3、5年存活率（67.5%和49.9%）高于未经MDT讨论接受治疗的结直肠癌肝转移病人（54.1%和43.3%）（5）。
对于一名结肠癌肝同时性肝转移患者，决定肝先切除原发灶还是肝转移灶目前尚无定论。Pathak等建议：（I）原发灶及肝转移灶均易切除者，宜行同期手术；（II）原发灶易切除伴不可切除或临界状态肝转移灶病人，可先行化疗，然后切除肝转移灶，最后切除原发灶；（III）切除困难或不可切除原发灶伴较易切除肝转移灶者，先行原发灶放化疗，再切除原发灶，最后切除肝转移灶。不可否认，后切除者均有进展而无法切除的可能。笔者认为，切除原发灶往往较肝转移灶更容易处理或更能改善患者的生活治疗，例如合并出血或梗阻，笔者更愿意接受先切除结肠的原发肿瘤。目前仍缺少关于直肠癌肝转移各种治疗模式的高级别临床证据，期待更有力的临床实践和试验。
面对潜在可切除肝转移的患者如何选择于高效的转化治疗方案，目前FOLFOX和XELOX方案是最常用且有效的方案之一。0世纪90年代Bismuth等报道了法国PaulBrousse医院对诊断时即无法切除的结肠癌肝转移病人进行接受5?FU/LV/OX联合新辅助化疗，化疗后肝脏病灶切除率分别为16％和38％，肝切除术后病人5年存活率为40％，中位生存期为48个月，而无法切除者中位生存期仅15.5个月（6）。年RenéAdam等报道了1,例接受新辅助化疗的无法切除结直肠癌肝转移病人的研究结果，化疗方案主要是氟尿嘧啶联合奥沙利铂和（或）伊立替康方案，结果例（1.5％）获得二次治愈性肝切除的机会，中位随访48.7个月，随访期内例（80％）复发，99例（7％）肝内复发，5年存活率33％，10年存活率3％，这一结果明显好于同期无法手术切除者（7）。
在转化治疗后应确定转化治疗的周期和肝手术的时机。采用一线以上的化疗和6周期的化疗、R切除、同时合并肝外转移和化疗中进展也与不良预后有关（8）。研究表明，术前8个周期的化疗是不良预后因素之一（9）。其次，要明确的是转化治疗后的效果如何。目前最常用的评价方法是通过影像学评价其大小变化情况，以大小为基础的实体瘤疗效评价标准（RECIST）目前已经被广泛接受。但近来的个研究表明，肝转移早期退缩10%较RECIST退缩30%的标准能更好预测预后（10），据此近来提出了早期退缩的概念，认为治疗肿瘤6周内退缩10%以上可以更好地预测预后。NCCN指南建议新辅助化疗期间应每个月进行1次多学科评估，以避免因过度化疗而错失手术时机。对潜在可切除的肝转移，用最积极的新辅助化疗，以争取最大限度地切除肝转移灶。实施根治性肝转移灶切除术时，在保留足够残余肝脏的前提下，尽可能达到切缘阴性。肝转移灶切除是以根治性为目标，NCCN指南不推荐对转移灶进行部分切除。
年Rubbia-Brandt等（11）首先报道了术前奥沙利铂为基础的化疗导致正常肝脏组织发生肝窦梗阻综合征，其研究中78％接受奥沙利铂治疗的病人出现了肝窦周围损伤，包括肝窦扩张、纤维充填和静脉闭塞，损伤程度与奥沙利铂的累积剂量无关。Vauthey等（1）的研究显示，肝窦损伤在接受奥沙利铂治疗的病人更为常见，其发生率是接受伊立替康治疗的5倍，但并未增加肝切除术后的并发症发生率和死亡率。
在行肝转移灶手术时，应常规配备术中B超探测肝脏以指导手术方案，是可靠的方法（13）。因为术中B超（introperativeultrasonography,IOUS）能发现术前CT、MRI未发现的、潜藏在肝深部的小病灶，具有指导手术，改变治疗策略的重要作用（14）。约60-70%病例因术中超声发现新的转移病灶，而改变术前治疗方案（15）。早在年NCCN指南就明确指出肝转移灶的切除过程中，应用IOUS。
在患者R0切除肝转移灶后，应根据术前肿瘤对化疗的反应，指导术后化疗方案的选择（16）。
转化治疗后获得二次手术机会的病人术后70％将出现肝内复发，明显高于开始即为可切除者，其原因可能为化疗后影像学消失后，并未达到病理性CR，或者存在微小转移病灶难以根治切除所致，可见对潜在可切除的肝转移，转化性化疗可以使部分病人获得二次手术的机会，延长生存期，但很难达到完全治愈。在所有治疗结束后，参考NCCN指南的随访意见，对患者每三个月进行一次复查，至少包括肝脏的B超、胸片、肿瘤指标和肝功能；每一年行一次全腹增强CT；每年至少一次电子结肠镜检查以便早期发现肿瘤复发。
经验和教训
这是一例幸运的晚期结直肠癌合并肝转移（T3N1M1）患者。对患者肝转移灶的判断是治疗成败的关键，究竟是不可切除还是潜在可切除，关乎后续治疗的选择。笔者认为除了MDT讨论外，最好由两名有经验的结直肠癌专家共同判断肝转移瘤的潜在可切除性。治疗中不能忽视化疗对肝手术的影响，护肝治疗能提高患者生活质量和非肿瘤死亡。转化治疗有导致疾病进展的风险，家属和患者的理解与信任十分重要。
致谢声明：所有作者均无利益冲突。
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