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聚焦热点前沿，汇聚国庆长假精彩，长假期间癌症领域又有了哪些进展，我们一起来回顾一下吧！
一周热点
1.FDA接受仑伐替尼治疗肝细胞癌的补充新药申请
卫材（Eisai）公司近日宣布，美国FDA接受了仑伐替尼（lenvatinib，Lenvima?）的补充新药申请，用于一线治疗肝细胞癌（HCC）。这项决定基于仑伐替尼在一项关键3期临床试验中表现出的不劣于索拉非尼（sorafenib）的总生存期（OS）益处。仑伐替尼是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1-3的活性，它同时还能够抑制与致病性血管新生（pathogenicangiogenesis）相关的其它酪氨酸激酶的功能。
肝细胞癌是最常见的肝癌类型，约占美国原发性肝癌病例的90%。年，全球肝癌死亡人数约为78.8万人，是全球第二大癌症死亡原因。今年将有超过名美国人被诊断出肝癌，人将因肝癌死亡。晚期HCC患者可能不适合治愈性的治疗方案，如肝移植、手术切除或肿瘤消融，这些患者的预后很差，他们急需新的治疗方案来缓解病情。
此次对仑伐替尼补充新药申请的提交是基于一项关键3期临床试验REFLECT的积极结果。REFLECT是一项国际、多中心、开放标签、随机、非劣效性的3期临床试验，评估仑伐替尼作为一线系统疗法治疗不可手术HCC患者的疗效和安全性。来自21个国家的名患者，根据体重被随机分配接受每日一次12毫克或8毫克的仑伐替尼治疗（n=）或每日两次毫克索拉非尼治疗（n=），治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。本研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）。结果显示，仑伐替尼组患者的中位OS、中位PFS、中位TTP均较对照组的要长。此外，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出更高的ORR。
结果显示，仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，对照组为12.3个月（HR：0.92；95%CI：0.79-1.06）；仑伐替尼组的中位PFS为7.4个月，中位TTP为8.9个月，而对照组的中位PFS为3.7个月（HR：0.66；95%CI：0.57-0.77；plt;0.），中位TTP为3.7个月（HR：0.63；95%CI：0.53-0.73；plt;0.）。此外，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出更高的ORR（24%vs.9%）（oddsratio：3.13；95%CI：2.15-4.56；plt;0.）。
安全性方面，在仑伐替尼组中观察到的最常见的治疗紧急不良事件（TEAR）包括高血压、腹泻、食欲降低、体重减轻和疲劳。
“晚期肝癌患者面临着一种衰弱并危及生命的疾病，需要额外的治疗方案，”卫材肿瘤业务组首席科学官KenichiNomoto博士说：“仑伐替尼是近十年来首个在HCC患者的3期临床试验中与索拉非尼相比证明积极结果的一线系统疗法，鉴于REFLECT研究结果的重要性，我们将与FDA密切合作，希望为患有晚期肝癌的患者带来新的治疗方案。”
2.15亿美元大手笔！安进高调拓展肿瘤免疫疗法
安进（Amgen）公司在这周传来多条重量级的新闻。10月4日，它与CytomXTherapeutics达成战略合作协议，将共同开发特异性的抗体平台，针对癌细胞进行治疗。如果研发进展一切顺利，CytomX有望获得高达15亿美元的资金。今日，安进大力参与了Immatics的万美元E轮融资，开发基于T细胞受体的免疫疗法。这一前一后的两条新闻，也反映了安进对免疫肿瘤学的看重。
安进与CytomX的战略合作使两家公司能共同开发CytomXProbody平台。这一平台带来的抗体能在肿瘤微环境中引导具有细胞毒性的T细胞攻击癌细胞，而且能有效减少副作用。据CytomX介绍，传统的抗体虽然能结合病变组织表面的抗原，但它也会偶尔结合到健康组织。这对于当下的抗体疗法而言，不啻是一个巨大挑战。CytomX开发的这一平台还额外提供了能抑制抗体作用的多肽，以及能降解这些多肽的蛋白酶。按设想，在正常的组织中，多肽能抑制抗体的功能，保护健康组织；在癌变的组织中，蛋白酶能降解这些多肽，从而让抗体发挥功效。
▲CytomXProbody平台的示意图（图片来源：CytomX官方网站）
在临床前的试验中，CytomX的EGFRxCD3双特异性疗法能引起肿瘤的缩小，并延长治疗的有效期。安进的加入将进一步推动这一临床项目的进行。
“Probody平台能在肿瘤组织中带来局部的疗效，从而有望带来显著的疗效，”CytomX的总裁兼首席执行官SeanMcCarthy博士说道：“通过这项合作，我们能结合安进行业领先的双特异性专精，以及我们设计新疗法的能力，在肿瘤微环境下激活患者的免疫系统。”
Immatics在E轮融资中斩获了万美元的资金，其中安进对本轮融资有着很大贡献。利用这笔资金，Immatics计划推进多项临床试验，其中包括了两项候选疗法IMA与IMA。这两种疗法都是基于T细胞受体所开发的，能指导激活的T细胞前往肿瘤区域。
▲Immatics的多种技术（图片来源：Immatics官方网站）
前者应用的是ACTolog技术。与常规的肿瘤浸润淋巴细胞不同，这一技术能从外周血细胞中得到T细胞产品，并让它们带有特定的靶点选择性。后者应用的是ACTengine技术，它使用患者自身的T细胞进行遗传改造，引入高亲和力、高特异性的外源T细胞受体，让它们能识别和杀伤肿瘤细胞。
3.强强联手治疗肺癌，重磅免疫疗法启动3期临床今日，癌症治疗领域传来一条引人的消息——默沙东（MSD）与百时美施贵宝（BMS）的两款重磅免疫疗法Keytruda与Yervoy将强强联手，在3期临床试验中检验对肺癌患者的疗效。该临床试验在今日正式启动，试验编号为NCT。
Keytruda近年来可谓风头正劲。自上市以来，它已获批治疗多种癌症。去年，它成为了非小细胞肺癌的一线疗法；今年，它又获批与化疗联合使用，一线治疗非小细胞肺癌，而无需考虑患者的PD-L1表达水平。
即便已经为癌症患者带来了全新的治疗方案，默沙东也没有停止新疗法的研发。事实上，这家公司正在不断探索Keytruda与其他药物的组合，拓展这款免疫疗法的前景。与百时美施贵宝的合作，正是默沙东的诸多尝试之一。
按计划，该3期临床试验将招募名转移性非小细胞肺癌患者，他们的肿瘤均为PD-L1阳性（TPS分数不小于50%）。该研究将分为两组，一组使用Keytruda与Yervoy的组合，另一组则使用Keytruda与安慰剂。该研究的主要临床终点是总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。这项试验将于今年11月起招募患者，预计能在年获取数据。
业内一些分析师认为默沙东的这项试验设计极为勇敢。先前，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的组合疗法都选用化疗作为对照组，而本试验的对照组是效果出众的免疫疗法。如果该试验的结果显著，那么这将为患者在现有的疗法基础上，带来更好的治疗方案。这是一个巨大的福音。
3.一线治疗淋巴瘤，ADC新药获突破性疗法认定
SeattleGenetics公司7年10月03日宣布，FDA对Adcetris（brentuximabvedotin）颁发了突破性疗法认定，作为与其他化疗药物联合使用的一线组合疗法，治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤。
淋巴瘤是一组源于淋巴系统癌症的统称。分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。典型的霍奇金淋巴瘤与其他类型的淋巴瘤不同，它含有一种有特征的细胞类型，称为Reed-Sternberg细胞。Reed-Sternberg细胞表达CD30。
Adcetris是一种将抗CD30单克隆抗体和微管破坏剂MMAE(monomethylauristatinE)通过蛋白酶切割型连接键联接起来的抗体药物偶联物(ADC)。研究人员巧妙设计，使得该ADC在血液循环中以稳定形式存在，但内化至CD30阳性的肿瘤细胞中时可释放MMAE，杀伤肿瘤细胞。
一项随机、开放标签、多中心的3期临床试验在北美、欧洲、南美、澳大利亚、亚洲和非洲进行，旨在评估Adcetris+AVD(Adriamycin、vinblastine、dacarbazine)作为治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤患者的一线疗法。主要终点为独立审查机构使用修正恶性淋巴瘤缓解评估标准(RevisedResponseCriteriaforMalignantLymphoma)，对修正无进展生存期(modifiedPFS)的评估。根据独立审查机构的定义，修正PFS为在完成一线治疗后，没有完全缓解的患者癌症发生进展、死亡或接受额外的抗癌治疗的时间。这一终点对一线化疗的疗效提供了一个更清楚的展示，并消除了抢救和联合化疗及放疗的混淆影响。次要终点包括整体生存期、完全缓解率和安全性。本研究共募集了名经组织学确诊为III期或IV期典型霍奇金淋巴瘤，此前未接受全身化疗或放射治疗的患者。该ECHELON-1试验根据FDA的一项特殊协议评估(SPA)进行，试验还得到了欧洲药品管理局(EMA)的科学建议。
这一突破性疗法认定是基于3期的临床ECHELON-1试验的数据。ECHELON-1研究达到了它的主要终点，经独立审查机构评估后，含Adcetris的治疗方案延长了PFS，与对照组相比统计学显著(HR=0.；p值=0.)。Adcetris患者的两年修正PFS比率为82.1%，而对照组为77.2%。对整体生存关键的次要终点的中期分析，也倾向于Adcetris+AVD治疗组。在ECHELON-1试验中，Adcetris+AVD的安全性与单剂治疗方案的安全性一致。
4.Myovant/武田子宫肌瘤新药3期临床达预期终点
Myovant公司近期宣布，其与合作伙伴武田药业（Takeda）共同开发的新药relugolix在一项治疗子宫肌瘤的3期临床研究取得优秀结果。该研究评估了relugolix在日本女性人群当中治疗子宫肌瘤的有效性和安全性。研究的主要终点为达到预定月经减少量的患者的比例，结果显示，口服relugolix的疗效在统计学上不劣于对照药物leuprorelin(亮丙瑞林)（p=0.），达到预期终点。
子宫肌瘤是由平滑肌和纤维结缔组织组成的非癌性肿瘤，其在子宫壁上或壁内发育。除了个体的遗传倾向之外，雌激素在调节纤维瘤生长中起着重要作用。虽然子宫肌瘤是经常无症状的良性肿瘤，但它们可能引起虚弱的症状，例如子宫出血异常、月经痛或月经失血过多、贫血、腹痛、背痛、腹围和腹胀增加、尿频或尿潴留、便秘或排便疼痛、流产、性交痛苦、有时甚至会导致不孕。这些症状也可能导致工作生产力下降，每日正常活动的限制和社交尴尬。子宫肌瘤是女性最常见的生殖道肿瘤。据估计，美国约有万妇女患有子宫肌瘤症状，其中约万人目前未得到充分治疗。
Relugolix是一种每日一次口服的小分子促性腺激素释放素（GnRH）受体拮抗剂，已经在1期、2期和3期临床试验的近名研究参与者中进行了评估。Relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。3期研究中不良事件的发生率在治疗组之间基本相似，与研究药物的作用机制一致。
Takeda的这项3期临床试验是在日本进行的一项多中心随机双盲非劣性研究，以评估在大约名与子宫肌瘤相关的重度月经出血的女性中relugolix的疗效和安全性。将患者随机分配为1：1，接受每日一次口服40毫克的relugolix，或以1.88毫克或3.75毫克的剂量每四周皮下注射给予亮丙瑞林(leuprorelin)，治疗周期为24周。亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林是一种注射用GnRH激动剂，在日本被批准用于子宫肌瘤术前治疗。
研究的主要终点是在第6周至第12周内，患者报告的“视觉失血量评分表”（PBAC）结果中获得总分低于10分的妇女的比例。所有参加研究的患者在入组时的PBAC评分都为。在研究中，relugolix成功地证明了对亮丙瑞林的非劣效性，82.2％服用relugolix的患者在PBAC中得分小于10分，而用亮丙瑞林治疗的患者为83.1％（p=0.）。第3期研究中不良事件的发生率在治疗组之间基本相似，与研究药物的作用机制一致。
5.FDA授予Perjeta+Herceptin组合疗法用于早期乳腺癌优先审评资格
日前，美国FDA授予罗氏旗下Perjeta+Herceptin（赫塞汀）术后联合用于治疗HER2阳性早期乳腺癌优先审评资格。罗氏子公司基因泰克针对Perjeta（帕妥珠单抗）、赫塞汀（曲妥珠单抗）及以Perjeta为基础化疗临床应用的补充生物制剂许可申请是基于3期APHINITY研究。
这项国际、随机、双盲试验研究了Perjeta+赫塞汀+化疗作为辅助疗法与赫塞汀+化疗相比的有效性和安全性，受试者为名可手术切除的HER2阳性早期乳腺癌患者。Perjeta以HER2受体为作用靶点，HER2受体在HER2阳性癌症的癌细胞外广泛存在。它的作用被认为是赫塞汀的补充，因为这两种药物与HER2受体的不同部位结合。这种双重作用被认为更有力地阻断了HER的信号传导通路，从而阻止癌细胞的生长和存活。
优先审评资格旨在授予FDA认为有可能为疾病治疗、预防或诊断提供显著改善的药物。FDA有望明年1月底做出审批决定。罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Horning称：“尽管乳腺癌治疗取得了进展，但很多人在使用目前标准治疗后其癌症仍会出现复发。”
APHINITY的主要疗效终点是无浸润性肿瘤复发生存期（iDFS），它被定义为辅助治疗后，病人无任何因素导致浸润性乳腺癌复发或死亡的生存时间。次要终点包括心脏和总体安全、总体生存期、无病生存期和与健康相关生活质量。
Perjeta+赫塞汀+多西他赛化疗的组合疗法目前在美国已被加速批准用于HER2阳性、局部晚期、炎症性或早期乳腺癌辅助治疗。该药物也被批准与赫塞汀和多西他赛联合用于转移性HER2阳性乳腺癌。但没有证据显示，术前以Perjeta治疗可以改善生存期，该药物与含阿霉素方案联合用药的安全性尚未确定。
6.癌症手术荧光标记物AVB-的1b期临床结果积极
AvelasBiosciences近日在美国肿瘤外科学会和美国乳腺外科医师学会的官方杂志《AnnalsofSurgicalOncology》上公布了一项1b临床试验的结果，该试验旨在评估该公司的手术标记物AVB-的安全性和效果。AVB-是种可被激活的能穿越细胞的多肽。数据显示，患者输注AVB-后，手术中成像的质量允许肿瘤检测。此外，该试验还显示输注AVB-对患者而言是安全的。这项研究有潜力改善乳腺癌手术中恶性癌组织的术中检测质量。
在1b期临床试验中，共有27名患者在接受乳腺癌手术之前接受了AVB-的输注。该研究未发现由AVB-输注引起的不良事件或实验室数值影响（laboratoryvaluesattributable）。在手术之时，具有肿瘤和不具有肿瘤的组织之间存在可测量的差异，允许基于荧光成像分析的结果来分离它们。
“这些结果强调了AVB-这类荧光外科手术标记的应用，可以提高手术室内的手术精度，改善癌症手术结果，”加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的Moores肿瘤中心主任AnneWallace医生说：“有了这种技术的帮助，患者和外科医师能在结束手术时知道乳腺癌是否已经被完全清除，从而减少重复手术的次数。”
“我很高兴公布AVB-的首次人体实验的1b期数据，”AvelasBiosciences的首席医学官StevenL.Chen医生说：“肿瘤阳性边缘，也即做病理学分析时在手术切除的组织边缘处发现癌细胞的存在，在乳腺癌中仍是种不小的挑战，暗示着并非所有的癌组织都被手术清除了。AVB-有潜力协助外科医师，让他们在手术时能实时监测癌症组织的分布，从而达到完全清除的目的。”
一周前沿
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1.世界顶级研究机构哈钦森癌症研究中心重磅发布预防肠癌指南
近日，由世界顶级研究机构哈钦森癌症研究中心领衔、世界癌症研究基金会和美国癌症研究所联合发布了结直肠癌的最新预防指南。这份报告来自一个有关结直肠癌（CRC）的持续更新项目（CUP），研究者们会及时添加当年生活方式与结直肠癌风险方面的研究，做出统一的分析，并为读者提供预防癌症的建议。这次更新之后，报告共分析了个来自世界各地的大型队列研究，涉及万成年人。具体建议如下：
1）多运动。专家们的建议是每周要锻炼五天，每天30分钟，一个小时当然会更好。而且这段时间不用特意抽出来，把那些爬楼梯、出去吃饭、跟家人散步的时间算在一起就好了。这些运动能够帮助你把患结肠癌的风险足足降低20%！运动不仅会让体脂减轻也会降低胰岛素抵抗和炎症反应，而这两个现象都是结直肠癌的高风险因素。运动还能刺激消化，加快食物通过肠道的速度，减少了致癌物和肠道黏膜接触的时间，降低了诱发癌症的几率。
2）多食谷物粗粮。这份研究报告指出，每天吃90g的谷物能把患结直肠癌的风险降低17%，多吃一些效果更好。谷物里含有丰富的膳食纤维，这可是个好东西，它在肠道内代谢可以形成短链脂肪酸，其中丁酸盐已经被科学家证明具有抗炎的效果；多吃膳食纤维也能够降低粪便在肠道留存的时间，减少了粪便诱导癌变的可能；科学家也认为，膳食纤维可能会降低胰岛素抵抗。除了膳食纤维，谷物里还含有丰富的维生素E、硒、铜、锌、植物激素和酚类化合物，这些营养物质很多都具有抗癌活性，比如说有几种酚酸就已经被证实，可以通过刺激抗氧化来抵抗癌症。
3）控制红肉摄入，尽量不吃加工肉类。根据报告显示，每天吃50g的加工肉，患结直肠癌的风险将提高16%。多吃红肉——也就是牛羊猪——也会增加风险。肉类常常使用高温烹调，这会生成杂环胺和多环芳烃，这些化合物都和结直肠的发展有关。红肉里含有的血红素铁被科学家们认为是结直肠癌的诱因之一。加工肉制品还往往含有更多的脂肪和亚硝酸盐，这些都是潜在的致癌因素。专家建议，加工肉真就别吃了，红肉也控制一点，一个礼拜吃一斤（g）吧。鱼肉倒是可以多吃点，它含有的不饱和脂肪酸还是对身体挺好的。
4）多食蔬菜、水果与豆类。专家建议，我们的饮食构成应该以非淀粉类蔬菜为主，蔬菜要占到全部食物的一半，剩下的才是四分之一的肉类和四分之一的主食。多吃蔬菜能够减少摄入的热量，降低体脂。蔬菜可谓好处多多，它里面含有丰富的膳食纤维，其他一些类胡萝卜素、维生素C/E、微量元素、叶酸、类黄酮、柠檬烯等等都是很好的潜在抗癌因子，部分化合物能抑制细胞损伤。多吃些水果也不错，水果里含有更多的维生素C。维生素C是一种强抗氧化剂，能抑制脂质过氧化，减少硝酸盐的形成，能一定程度上抑制致癌物形成，保护DNA不受诱变。所以在菜谱里加入更多的非淀粉类蔬菜吧，西兰花、胡萝卜、各种绿叶蔬菜都是不错的选择，豆类和坚果也要适当摄入，还要再吃些水果。
5）别饮酒。根据报告显示，当饮酒成习惯，每天都要小酌一杯（30g）的时候，酒精就会将你引向结直肠癌了。乙醇在体内代谢会形成乙醛，乙醛则是个潜在的致癌因子，它和甲醛一样，会阻碍DNA的损伤修复；乙醇的高摄入也会诱导氧化应激反应，使氧化和抗氧化的天平砝码被拨到氧化一端，导致更多的活性氧，而这是具有细胞毒性、可能致癌的；此外，作为有机溶剂的乙醇会增加人体对致癌因子的吸收，可能加剧其他环境因素对身体的影响，比如放大吸烟带来的对激素、视黄酸代谢和对DNA修复机制的影响。那喝多少合适？能不喝就别喝了。
6）尽量保持健康体重。BMI指数也能影响患直结肠癌的风险，指数每高5，患癌风险就要升高5%。这还是在世界范围内的结论，在中国地区，这个比例还要更高。高体脂与高水平胰岛素相关，胰岛素能够促进细胞的生长抑制凋亡，导致更高的患癌风险；高体脂还会带来更多的炎症反应，促进癌症的发展。
2.Nature：在发现20多年后，终于破解乳腺癌风险基因之谜
在科学家们发现BRCA1基因突变让女性容易患上乳腺癌20多年之后，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学、哥伦比亚大学和科罗拉多州立大学的研究人员找到允许这些突变造成破坏的分子机制。相关研究结果于7年10月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“BRCA1–BARD1promotesRAD51-mediatedhomologousDNApairing”。论文通信作者为来自耶鲁大学医学院的PatrickSung教授、WeixingZhao博士和哥伦比亚生物化学与分子生物物理学系的EricC.Greene教授。这些研究人员说，这些发现不仅有助于人们设计抵抗乳腺癌和卵巢癌的药物，而且也有助于鉴定出有较高风险患上这些癌症的女性。Sung说，“大约有10篇关于BRCA1的论文，你可能认为我们已知道关于这个基因的所有信息，但是我们并没有。”发现BRCA1在DNA修复和肿瘤抑制中发挥的作用是证实癌症风险是能够遗传的首个证据。Sung说，最初人们认为BRCA1和相关的BRCA2基因发生的突变可能导致7%～8%的乳腺癌和卵巢癌。他补充道，然而，这种癌症风险可能要高得多，这是因为在很多癌症病例中，即便没有突变发生，BRCA基因的表达也会被沉默。Sung和同事们证实BRCA1与它的搭档BARD1之间的相互作用是招募修复应内源性应激（endogenousstress）和辐射照射等环境损害（environmentalinsults）导致的DNA断裂所必需的。他们证实BRCA1和BARD1结合到DNA上，与RAD51相互作用，这会增强RAD51的重组酶活性。从机制上而言，BRCA1–BARD1促进突触复合体（synaptic北京中科白癜风医院三级专科广州最好的白癜风医院