杨柳游柳平于佳永赵翰铮黄跃南（哈尔滨医院普外科）
［中国医师进修杂志，，44（8）：-.］
大肠癌是一种异质性疾病，具有独特的解剖、病理生理和临床特征。根据年全球肿瘤流行病统计数据，大肠癌已经成为世界上第四大最常见的恶性肿瘤[1]。自从20世纪90年代，多项研究发现右半结肠癌和左半结肠癌在解剖、病理、临床等方面存在着很大差异。不同的胚胎学起源被认为是两者产生差异的原因之一：右半结肠起源于胚胎期的中肠，而左半结肠起源于胚胎期的后肠；此外，左半结肠肿瘤常以息肉样结构为特征，相比右半结肠肿瘤常以扁平样为特征来说，更容易早期在电子结肠镜检查中被发现，这就导致位于右半结肠的肿瘤患者常在晚期才被发现，右半结肠可视作结肠癌的一个不良预后因素[2]。左半和右半结肠癌之间也存在不同的基因特征。在右半结肠癌中更常见的是高度微卫星不稳定性（MSI-H）、BRAF基因突变以及遗传性非息肉性结直肠癌；相反，左半结肠癌与染色体不稳定性、K-ras基因突变以及家族性腺瘤性息肉病有关[3]。因此许多研究人员认为左半结肠癌与右半结肠癌应被视为两种不同的疾病[4]。美国国家综合癌症网（NCCN）指南目前已经将结肠原发肿瘤所在位置纳入到临床治疗指导指南中[5]，结肠肿瘤位置正在成为影响结肠癌疾病进展、治疗和预后的重要因素。现对当前有关左、右半结肠癌治疗方式的研究进展进行综述。
一、
手术治疗
目前，手术是治疗结肠癌的主要方法，主要采用结肠癌根治性手术来进行治疗。具体来说，位于盲肠、升结肠、结肠肝曲的肿瘤切除范围包括右半横结肠以近及回肠末端和相应系膜，胃第六组淋巴结；位于横结肠的肿瘤切除范围包括肝曲或脾曲的整个横结肠，大网膜及相应系膜、胃第六组淋巴结；位于结肠脾曲、降结肠和乙状结肠的肿瘤切除范围包括横结肠左半以远及部分或全部乙状结肠。
由于所在位置、血液供应及淋巴引流的特殊性，结肠脾曲的肿瘤相较于结肠其他部位的肿瘤而言，更常出现狭窄（30.5%，P＜0.），更容易浸润至浆膜外（21.9%，P=0.），黏液腺癌的比例更高（8.8%，P=0.），术后更容易发生腹膜转移（20.6%，P＜0.），生存预后也更差[6]。据相关文献报道，结肠脾曲肿瘤患者的5年总体生存率在28%～60%，而从SEER数据库最近统计的数据显示，结肠癌的平均5年总体生存率在64%左右[7]，故我们需更加重视结肠脾曲肿瘤的治疗。结肠脾曲肿瘤可以用不同的手术方法处理。扩大右半结肠切除术（ERH）可以实现回结肠的无张力吻合，并可以为吻合端提供良好的血供，其他可选择的方案包括左半结肠切除术（LH）或节段性结肠切除术（SC）。Bakker等[8]认为采用LH或SC的结肠间吻合比采用ERH的回结肠吻合有更高的吻合口瘘风险，他们认为其原因可能是供应肠吻合断端的血供来源不同；而Hajibandeh等[9]通过荟萃分析发现三种术式术后吻合口瘘发生概率比较差异无统计学意义，但作者依据7项观察指标对例患者的分析中指出，ERH组相较于LH组（OR=2.74，P=0.）和SC组（OR=6.67，P＜0.）而言，术后麻痹性肠梗阻发生率更高，而SC组的手术时间明显短于ERH组（P＜0.）和LH组（P=0.0）。同样，Binda等[10]分析也发现LH术后的患者肠道功能恢复时间比ERH术后更快，排气平均时间为2.2d∶3.8d（P＜0.05），排便平均时间为3.2d∶5.0d（P＜0.05），这导致ERH术后住院时间显著延长。由于结肠癌标准化手术旨在完整切除瘤体及充分清扫潜在的转移淋巴结和侵犯血管，鉴于结肠脾曲的淋巴引流和血管供应位于右侧和左侧结肠解剖区域之间，其解剖病理特征目前尚未完全阐明，故优先采用何种手术方式仍需进一步探讨。
众所周知，淋巴结转移扩散是结肠癌重要转移途径之一。不同的淋巴结转移模式可能显著影响结肠癌患者的生存预后。肿瘤所在结肠位置不同，是否会影响癌细胞通过淋巴结的转移模式，目前是热门研究方向，这能为结肠癌根治术中清扫淋巴结的范围提供参考依据。关于结肠癌淋巴扩散的分子机制和解剖途径还未完全明了，目前已经提出了两种截然相反的理论。根据肠系膜淋巴结所在位置，可分为结肠旁淋巴结（L1）、中间型淋巴结（L2）和中央型淋巴结（L3）。Halsted模型认为原发肿瘤细胞首先是扩散到结肠旁淋巴结（L1），然后逐步扩散到中间型淋巴结（L2）和中央型淋巴结（L3），最后扩散到其他器官，例如肝脏等[11]；而Fisher模型则认为，肿瘤细胞通过淋巴结扩散的方式是随机发生的，肿瘤的远处器官转移与其所侵袭的淋巴结所在部位是无关联的。也就是说，如果遵循Fisher模型的观点，广泛淋巴结清扫不会改善结肠癌患者的总体生存率[12]，反而可能会增加术后并发症的发生率及发生的严重程度[13]。Kataoka等[14]通过对相关数据的统计分析发现，右侧结肠癌患者肿瘤细胞侵犯中央型淋巴结（L3）的概率明显高于左侧结肠癌（8.5%∶3.7%，P＜0.）；而右侧结肠癌患者中肿瘤细胞通过淋巴结跳跃型扩散的比例也明显高于左侧结肠癌患者（13.7%∶9.0%，P＜0.）；在多变量分析中，作者发现肿瘤细胞L3淋巴结的侵犯与左侧结肠癌患者的较差总体生存率密切相关，右侧结肠癌却没有这一现象。这表明，若发生肿瘤细胞L3淋巴结转移，将会对左侧结肠癌患者的生存率影响更大，换言之，更高概率遵循Halsted模型的左侧结肠癌患者更可能从广泛淋巴结清扫中获得更大收益。此外，Kim等[15]报道，对于Ⅲ期右侧结肠癌患者而言，阳性淋巴结的数量相较于其分布有更强的预测患者预后的价值。但是在日本一家研究机构的一项队列研究中，在对几个混杂因素进行控制后，发现阳性淋巴结所在结肠位置并不是结肠癌患者生存预后的预测因素[16]。总之，对不同位置的结肠肿瘤的淋巴结转移路径进行探索，将能为结肠癌术式选择提供一个新方向。
二、
药物治疗
1.化学药物治疗：对结肠癌患者来说，常规化疗方式均以氟嘧啶类药物（5-氟尿嘧啶）为基础用药，条件允许的情况下可应用双联或三联方案联合用药；以全身静脉化疗为主，可选用术后腹腔热灌注化疗等方式联合治疗[17]。但是关于结肠不同位置的肿瘤对于化疗药物的敏感性研究，目前相关报道很少。多年前一项对Ⅲ期结肠癌患者的回顾性研究表明，辅助性化疗对位于右侧结肠肿瘤患者以及女性结肠癌患者能有更好的生存预后，但是对于左侧结肠肿瘤的男性患者的预后无明显改善[18]；近期Lee等[19]也在研究中发现，在术后无辅助化疗组中，ⅡA期左右半结肠癌患者的5年无症状生存期和5年总体生存期比较差异无统计学意义，但在术后辅助化疗组中，ⅡA期右半结肠癌患者的5年无症状生存期（P=0.）和5年总体生存期（P=0.）明显优于左半结肠癌患者，提示结肠肿瘤位置可以预测ⅡA期结肠癌患者对辅助化疗的反应，即右半结肠癌患者可以受益于辅助化疗，而左半结肠癌患者则不能。但上述研究均没有对化疗药物间的相互作用进行进一步实验分析，故还需进一步探索研究。
Weiss等[20]在对Mddicare-SEER数据库中选取的处于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者进行相关统计的研究中发现，基于氟嘧啶类药物的辅助化疗对Ⅱ期结肠癌患者没有明显的生存益处，但是可以提高Ⅲ期结肠癌患者的5年总体生存率；可是不论Ⅱ期还是Ⅲ期结肠癌患者，辅助化疗的疗效与结肠肿瘤位置无关，该作者认为目前并没有足够的证据可以支持依据结肠肿瘤所在的位置来决定结肠癌患者基于氟嘧啶类药物的化疗方案。Lorre等[21]证明了结肠癌患者相关基因的改变具有结肠偏侧性分布的规律，例如SMAD4、PIK3CA、PTEN以及BRAF-VE等基因的突变主要发生在右侧结肠癌患者中。此外，结肠右侧肿瘤的MMR缺失状态会损害基因组的稳定性，导致肿瘤的发生、化疗耐药和疾病进展[22-23]；而APC以及KRAS/NRAS基因突变在左、右侧结肠癌患者中都可以见到。由于每一种基因的改变在影响肿瘤恶性程度以及对化疗药物的耐药性方面可能不同，故位于结肠不同位置的肿瘤患者有不同的生存预后。一些研究人员提倡结肠癌辅助化疗的分子标准。Sho等[24]建议应用一个“fivegenemutationpanel”来帮助选择结肠癌患者的化疗方案。Park等[25]提出基因TFAP2E的超甲基化可作为接受辅助化疗的结肠癌患者的独立预后因素。Zaanan等[26]强调，在p53过度表达的结肠癌病例对奥沙利铂的敏感性增加。Sho等[24]通过相关研究分析也发现在p53过表达的结肠癌病例中，FOLFOX治疗组的生存率要明显优于5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗组，然而在p53正常的结肠癌病例中，两个治疗组的生存率比较差异无统计学意义。由于p53异常者更多见于左侧结肠癌患者［左侧结肠癌：75.3%（55/73），右侧结肠癌：52.3%（23/44）］，故左侧结肠癌患者更可能从以奥沙利铂为主的化疗方案中受益。
微卫星不稳定性（MSI）的异质性在结肠癌中很常见，并且是一项独立的生存预测因素[27]。Ribic等[28]发现基于氟尿嘧啶的辅助化疗方案对有着MSI和低度微卫星不稳定性（MSI-L）的Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者有明显预后益处，但对MSI-H的结肠癌患者无明显预后改善。由于MSI主要见于右侧结肠癌，据统计有20%～25%的Ⅱ期右侧结肠癌患者有着MSI-H，而所有分期的左侧结肠癌患者很少存在MSI-H[29]，这就能为基于结肠肿瘤位置来选择不同化疗方案提供新的研究思路。
近期有关研究发现，在右侧结肠癌患者的病变处，普遍存在较为丰富的普氏杆菌属、金字塔菌属、月形单胞菌属和消化链球菌属，同时活化的CD8+的T细胞和Th1细胞局部组织浸润较轻，而中性粒细胞和调节性T细胞局部组织浸润较重[30-31]。由于局部微环境与肿瘤细胞之间的相互作用能释放例如白细胞介素-6以及巨噬细胞炎性蛋白1α等各种细胞因子，从而造成右侧结肠病变组织中过度的炎性反应微环境[32]。Chen等[33]相关研究也发现右侧结肠癌患者局部病变组织有严重的炎性反应，而炎性反应与化疗药物的耐药性密切相关，可以影响化疗效果以及导致更差的生存预后。
2.分子靶向治疗：近10年来，分子靶向治疗已逐渐成为治疗难治性结肠癌患者的最佳治疗方案之一[34]。但值得注意的是，原发肿瘤位于结肠不同位置的结肠癌患者使用表皮生长因子受体单克隆抗体（anti-EGFR）和抗血管内皮生长因子抑制剂（anti-VEGF）的临床疗效不一致[35]。NCCN肿瘤学临床实践指南概述了位于结肠不同位置的肿瘤对分子靶向药物治疗敏感性的差异，例如anti-EGFR类药物西妥昔单抗及帕尼单抗，已经被证实在治疗转移性右侧结肠癌中疗效较差。RAS基因突变在右侧结肠癌患者中更常见[36]，而它能够通过阻断表皮生长因子（EGFR）的下游信号来影响anti-EGFR的药效发挥；一些研究机构的随机临床试验结果表明，anti-EGFR对RAS野生型的结肠癌患者有生存益处，这也就提示了利用anti-EGFR治疗右侧结肠癌患者的疗效有限[37]。此外，右侧结肠癌患者通常存在不活跃的EGFR途径和低表达的EGFR内源性配体，如表皮调节素和双向调节因子等[38]，这些也导致右侧结肠癌患者对anti-EGFR药物的耐药性。Arnold等[39]通过设计一系列的随机对照试验，评估了基于氟嘧啶类的化疗药物+西妥昔单抗/帕尼单抗与化疗药物±贝伐单抗对位于结肠不同部位的肿瘤患者临床疗效比较，作者发现前一种联合方案能够有效改善RAS野生型的左侧结肠癌患者的总体生存率、无症状生存率以及客观缓解率，但右侧结肠癌患者并没有从中得到明显生存获益。近期Wang等[40]通过荟萃统计，也发现了上述类似规律，该作者的研究结论是应用anti-EGFR药物的疗效因结肠肿瘤位置的不同而有着显著差异，但是作者同时认为，鉴于辅助化疗联合anti-EGFR相较于单独化疗方案而言，也能提高RAS野生型的右侧结肠癌患者的无症状生存率及客观缓解率，故anti-EGFR治疗不应排除在RAS野生型的右侧结肠癌患者治疗方案之外；当化疗+贝伐单抗方案疗效不佳时，化疗+anti-EGFR也可以作为治疗RAS野生型右侧结肠癌患者的一种选择；同时，对于目标是减瘤但是不符合FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊利替康）化疗标准的右侧结肠癌患者，也可以考虑联合使用anti-EGFR药物进行治疗。
近期，数项临床研究对比了anti-VEGF（最常用的是贝伐单抗）在治疗左半和右半结肠癌患者的疗效及预后情况，所获得的结果有些差异。具体来说，AGITGMAX和GALGB试验显示，结肠肿瘤的偏侧性不会影响接受一线化疗+贝伐单抗的患者的疗效[41-42]；但相反的是，PROVETTA、AVFg和NO试验却证实了与右侧结肠癌患者相比，贝伐单抗能提高左侧结肠癌患者的预后[43-44]。You等[45]通过相关荟萃分析发现使用一线化疗药物+anti-VEGF（贝伐单抗）治疗组相比于单纯化疗组，更能提高右侧结肠癌患者的无症状生存期及总体生存率；同时作者也发现接受一线化疗+anti-VEGF治疗的右侧结肠癌患者的预后明显优于接受一线化疗+anti-EGFR的相应患者，因而作者认为就目前而言，一线化疗+anti-VEGF（贝伐单抗）是治疗右侧结肠癌患者的最佳临床治疗方案之一，可以获得较理想的预后。
三、
总结与展望
目前，对于结肠肿瘤偏侧性的相关研究仍然是热门课题之一。随着当前医学界愈发重视的“精准医疗”模式的开展与推广，对左、右侧结肠癌发病机制、遗传病理、临床特征、治疗选择及预后的相关研究将会持续深入进行。除了本文上述的几种结肠癌治疗方式外，在有关HLA家族基因、与免疫检查点相关的基因等方面，左右半结肠也有着截然不同的表型，以免疫检查点为治疗靶点的免疫疗法正逐渐成为前景广阔的新兴癌症治疗策略。展望未来，利用与结肠肿瘤不同位置的相关分子标记物来选择治疗策略将会很有意义，我们也需要通过进一步的研究来探索结肠肿瘤的偏侧性对各方面影响的具体机制。尽管有关结肠肿瘤位置的研究越来越受科研与临床的重视，但是在同侧结肠肿瘤内所包含的机制多样性也不容忽略，这一种具有全面性和前瞻性的研究思路能够促使我们不断提高治疗结肠癌的有效率。
参考文献（略）
《中国医师进修杂志》