编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
直肠癌治疗中争议颇多，MDT上肿瘤内科、外科和放疗科的专家常常会为此争论不休。EORTC胃肠道肿瘤专家们专门针对直肠癌治疗中争议最多的问题进行了讨论，并给出了他们讨论的意见，下面就来看一下吧。
第二届EORTC胃肠道肿瘤会议上，由专家投票选出了直肠癌治疗中最具争议的若干问题，主要涉及治疗前最佳影像学检查、新辅助治疗适应症和类型以及进展期肿瘤的治疗决策。由Lutz教授执笔将经专家讨论的最重要的6个问题的推荐及相关证据发表在EJC杂志上。
局限期直肠癌的主要治疗目的是以最少的并发症获得最小的局部复发可能，治疗策略的决定主要依据局部复发风险，而复发风险通过内镜、MRI和超声内镜检查明确。复发风险或淋巴侵犯风险很低的肿瘤，如CT1sm1、无淋巴结侵犯、无不良预后因素的直肠癌，局部切除足矣，而扩大手术切除-全直肠系膜切除（TME）用于复发风险较低的直肠癌，如MRI分期的T1-2或T3a、EMVI（粘膜外血管侵犯）阴性且TME平面清晰。其余各期直肠癌都应考虑多模式联合治疗。
不过关于最合理的多模式联合治疗以及联合治疗的顺序问题一直争议很大，影响因素包括：粘膜外侵犯深度、距肛缘距离、环周位置、肿瘤距直肠系膜筋膜（MRF）距离、粘膜外血管或神经侵犯。直肠中上段≤T3b肿瘤是不确定性的典型范例，如果肿瘤距MRF＞1mm则局部复发风险低。对于较晚分期直肠癌的治疗ESMO指南认为应手术后行辅助治疗，而NCCN则更倾向于术前化疗或联合放化疗，并推荐所有术后患者行辅助治疗。
通常术前治疗优选，因其较辅助治疗毒性更小、局部控制更有效，术前可接受的治疗包括短程放疗（SCRT），然后立即手术，或含氟脲嘧啶化疗联合长程放疗（RCT），6-8周后再行手术。SCRT的依从性和短期毒性更优，而联合RCT则有降期潜能。不过术后治疗标准不如术前治疗标准明确，相关证据有限。术后RCT推荐用于所有未行术前治疗的pT3/T4和/pN+肿瘤，不过这个推荐可能并不适合很局限的疾病如T3，或是上位直肠肿瘤。
治疗前分期
除了临床、内镜和远处转移的检查外，精确的治疗前影像学分期是治疗决定的最重要因素。绝大部分专家认为MRI或MRI+EUS应强制执行，而单独EUS或CT检查作用不大，T1期肿瘤例外。MRI是检查淋巴结受累的最佳影像学工具，表现为不规则边界和混合信号强度，现代高分辨率MRI对评估肿瘤侵犯深度能精确到1毫米以内。
MRI、EUS和CT对于淋巴结受累判断的敏感性相似，不过EUS只能用于直肠周围淋巴结评估，CT用于检查盆腔和后腹膜区域淋巴结，其准确性与T分期和淋巴结大小相关。而高辨MRI能鉴别整个直肠系膜、盆腔侧壁淋巴结，形态学上混合信号强度和淋巴结边界不规则的标准超过了大小标准，单独采用大小决定是否转移容易造成分期上调，而高分辨MRI时混合强度和外缘不规则是恶性疾病的最明显特征。
盆腔侧壁转移性疾病发生率为11%，MRI检测到盆腔侧壁淋巴结受累时，患者总的无病生存（DFS）差，除非接受RCT。MRI显法淋巴结形态的敏感性很高，大部分反应性淋巴结紧邻后方的直肠系膜筋膜。对标本回顾分析显示因淋巴结转移造成环周切缘（CRM）阳性的情况很少见，所以仅仅因为紧邻直肠系膜筋膜的包被淋巴结存在而推荐新辅助治疗时应谨慎。此外MRI定义的CRM受累和EVMI都是独立的预后因素。
表1直肠癌MRI分期最低技术要求与报告要求
技术要求：1.5/3.0MRI；标准T2快速自旋回波序列；高分辨T2加权像
扫描方案：矢状面T2加权快速自旋回波序列鉴别肿瘤；大视野全盆腔轴向扫描；肿瘤及其周围组织轴向高分辨呈像；轴向高分辨呈像至肿瘤上界用以评估淋巴结；冠面高分辨呈像提肛肌、括约肌复合体及下位肿瘤与直肠壁的关系；矢状面高分辨呈像分析无蒂损害或息肉
报告：技术、质量与分辨率；肿瘤高度（从肛缘计起）；描述肿瘤大小、环周切缘、T分期和肌层浸润深度；描述淋巴结位置、数量、形态、与肿瘤和MRF的距离；EMVI；CRM状态（与MRF距离）
联合放化疗或放疗适用于所有T3直肠癌吗？
术前RCT或SCRT认为是II和III期直肠癌标准治疗，因其有扩约肌保留潜能并降低单独手术的局部复发风险。很多MDT倡导SCRT或RCT用于所有直肠癌cT3的患者，无论淋巴结状态、肿瘤位置、与其它结构关系以及肿瘤浸润程度如何。但不采用RCT或是SCRT将有助于改善切口愈合、较少发生吻合口瘘、避免长期的放疗毒性以及降低二重肿瘤风险。
原发肿瘤位置以及是否存在淋巴结转移对治疗决定很关键，对容易切除、未检测到淋巴结的中位直肠癌（cT3N0），多数专家认为不是所有患者都需要联合治疗；如果是cT3N0低位直肠癌，有必要进行SCRT或RCT；RCT是治疗容易切除、伴淋巴结转移中位直肠癌（cT3N+）的最佳选择。
大部分专家认为如果临床分期“cN+”就应进行RCT；MRI显示CRM有风险、或需要大于TME术式的手术切除或临床不可切除时，此时RCT治疗可以降期，因此应选择RCT治疗模式。而且专家们认为有必要采用MRI标准区分局部复发高风险和远处转移高风险，以细化治疗。
表2根据MRI和临床风险因素对中位直肠癌进行风险分类
低危
中危
高危
低危局部复发
/低危转移
低危局部复发
/中危转移
中危局部复发
/高危转移
高危局部复发
/较高危转移
高危局部复发
/高危转移
MRIcT2/T3a/T3b，穿过肌层＜4mm，CRM无风险（≥2mm）cN0，
CTM0
MRIcT3b，
穿过肌层＞4mm，CRM无风险（≥2mm）cN1，
CTM0
MRIcT3b，
＞4mmcT3c，
CRM无风险（≥2mm）
cN2,
EMVI,
CTM0
MRIcT3d，T4a（可切），
CRM无风险（≥2mm）
CTM0
MRI任何cT，
穿过肌层，
T4b，
CRM风险（＜1mm）
CTM0，
粘液腺癌可能
MRI指导的治疗推荐
不需要术前放疗
立即手术
手术医师确信能R0切除、获得良好的直肠系膜平面则可以不进行RT
是否进行SCRT与是否需要缩小肿瘤有关，或是单独新辅助化疗
是否进行SCRT或RCT与是否需要缩小肿瘤有关，或是单独新辅助化疗
需要RCT
临床风险因素：肥胖；男性或前位肿瘤；骨盆狭窄；既往盆腔手术史；大肿瘤；败血症或瘘或穿孔
UKNICE指南与推荐
低风险+（不包括T3b＜4mm）
≥cT3b，手术切缘无风险或
任何可疑淋巴结不影响手术切缘或
存在EMVI
有风险切缘（＜1mm）或
切缘撕裂或
低位肿瘤侵犯扩约肌间平面或提肛肌受累
不需要RCT
SCRT或RCT
推荐RCT
现有临床研究未能显示N0患者术前放疗对总生存产生任何影响，而挪威人群数据显示pN0和CRM＞3mm患者的局部复发率低；来自高质量手术小组的研究表明当MRI显示肿瘤为容易切除且直肠系膜筋膜无风险时，无论淋巴结状态，省略放疗后的局部复发率不足5%。
有质量的手术很关键，大部分局部复发反应的都是不充分的直肠系膜切除，现在最佳质量TME手术的局部复发率不足10%，无论患者是否接受放疗。盆腔放疗可导致直肠肛门、尿道和性功能障碍、难以解释的迟发心脏作用、骨盆不全骨折、增加10年后继发肿瘤风险等。这些治疗风险应与复发风险相平衡。
很多人质疑RCT和SCRT的使用，是因为治疗中未使用足量全身化疗而且会延迟ACT的使用。目前关于直肠癌的研究性治疗中都采用如下观点：在新辅助环境下加入和/增强化疗可能会获得更好的结果，不过到底需不需要放疗仍是需要解决的问题。
新辅助长程放化疗与SCRT敦优敦劣？
局部进展期直肠癌（LARC）的新辅助治疗目的是减低局部区域性复发风险、对直肠系膜筋膜有影响的肿瘤进行降期或便于保留扩约肌。长程RCT或SCRT目前都在使用中，SCRT最初设计是放疗后1周进行手术，最近延迟手术的方案正在评估中。
表3长程RCT和SCRT比较
SCRT
长程RCT
总剂量
25Gy
45-50.4Gy
分层
5Gy/5
1.8-2Gy/23-28
持续时间
1周
5-5周
生物效应剂量，急性
37.5Gy
37.5-44.4Gy
生物效应剂量，迟发
66.7Gy
72-84Gy
至手术时间
10天
10-14周
联合化疗
无
有
急性毒性
立即手术时最小
10-24%的G3
迟发毒性
G3/G48-10%
G3/G48-10%
降期
无（除非手术延迟）
有
共识委员会讨论了各种临床情况下RCT和SCRT的适应症，上1/3直肠癌不在讨论之内，其治疗与结肠癌类似。
对容易切除、未检测到淋巴结转移、需要联合治疗的中位直肠癌（cT3N0），有研究显示SCRT和RCT的局部复发率相似，多数专家认为此时SCRT可接受，不过此组患者作为术前治疗适应症受到质疑是因为TME的使用本身就能明显减少局部复发。
超过一半专家认为即便容易切除，RCT仍是中位、伴淋巴结转移直肠癌（cT3N+）的最佳选择。虽然TME明显降低淋巴结阳性肿瘤的局部复发风险，但研究显示TME分级差的患者盆腔复发率明显高于质量好、CRM阴性、淋巴结阳性的患者，因此新辅助治疗对淋巴结阳性患者来说是恰当的，尤其是当TME手术质量无法保证且未实施术前MRI评估时。
下位直肠癌无淋巴结转移时，多数专家也推荐RCT为最佳选择，即便是TME时代、行新辅助治疗后，低位直肠癌局部复发风险依然很高。距肛缘不足6厘米的低风险直肠癌不足一半，但经术前MRI分期能保证绝大部分患者的切缘干净；MRI高危直肠肿瘤术前治疗后如果MRI肿瘤退缩分级（TRG）良好且肿瘤自扩约肌平面退缩，那么pCRM率可以为0%；如果治疗反应差则有必要采用TME以外的手术方法以获得阴性切缘。
SCRT的作用确立于上世纪90年代，用于可切除早期直肠癌以降低局部复发风险。那么SCRT能否弥补欠佳的手术技术呢？研究证实确实可以降低局部复发，但总生存无改善，且转移风险超过了局部复发风险。除SCRT外还可以进行联合放化疗，也可以改善区域控制，但未转化为DFS或OS优势，只有在不可切除进展期或是边界性可切除病例中RCT能改善切除率和DFS。
在术前影像学分期可以明确潜在治愈性切除情况下，RCT应用越来越广泛，特别是CRM结果不确定时。而SCRT后立即手术并不能获得明显的肿瘤回缩或病理学降期，研究表明只有当SCRT后超过10天以上进行手术时才能观察到T分期下降，进一步延长治疗间隔至6周才能证实有降期作用，但间隔最佳时间仍有待确定，而且RCT中见到的肿瘤退缩是否可以在SCRT中重现仍不清楚。
总之专家推荐多数情况下当适合新辅助治疗时，长程RCT优于短程放疗，只有T3a/bN0且直肠系膜筋膜＞1mm时才采用短程放疗或无需治疗。
辅助化疗
多数直肠癌相关死亡是因为远处转移，ACT可用于直肠癌术后和围手术期治疗，不过多数指南推荐术前RCT和术后ACT。EORTC多数专家不推荐ACT用于cN0/ypN0肿瘤；初始淋巴结阳性、RCT后转阴的肿瘤，是否进行ACT，专家意见各占一半；组织学证实新辅助RCT后仍有阳性淋巴结，大部分专家同意ACT；约一半专家支持ACT方案中包含奥沙利铂；多数专家认为应完成ACT后再关闭结肠造口，以免影响ACT作用。
在EORTC共识会议后，有关ACT作用的研究公布了结果，数据不支持新辅助RCT和R0切除后，中低位直肠癌进行ACT治疗，无论T分期和淋巴结状态如何。不过处于10-15厘米的上位直肠癌，ACT可考虑用作淋巴结阳性肿瘤（或是新辅助治疗前cN+或是ypN+）的标准治疗，47%的专家认为方案中应包含奥沙利铂。
术前长程放化疗后获得完全治疗反应
RCT后一些患者获得了完全临床缓解，这样的患者可以不必立即手术，但应频繁随访。不过进一步追问这种“观察与等待”策略对淋巴结阳性低位直肠癌是否同样适用时，一半专家认为即使密切随访也应进行辅助化疗，以避免手术治疗，但关于局部切除是否也是一种选择未进一步讨论。
直肠癌伴同时肝转移
直肠癌同时肝转移发生率约15%，主要治疗目的是完全切除所有原发和转移病灶，不过治疗选择与治疗顺序与临床情况相关。患者大体可分为二部分，一部分为初始可切除及潜在可切除，另一部分为不可能获得原发灶和转移灶完全切除。
对不可切除转移性直肠癌，主要治疗目的是维持生活质量，改善肿瘤相关症状，降低治疗相关副作用。也就是说如果原发肿瘤不能切除，无症状直肠癌和同时肝转移患者不应盆腔放疗，也不应局部消融治疗，即使肝脏损害小且少。
不可治愈IV期结直肠癌切除原发肿瘤后死亡率1.3%-16%，明显高于通常情况下切除的死亡率，因此倾向于保守治疗，特别是无症状患者。出现梗阻症状时结肠造口是有效的治疗选择；姑息性盆腔放疗的症状缓解率75%；SCRT联合化疗可替代80%有症状患者的姑息性手术；支架也可用于治疗阻塞性直肠癌，但内镜下支架对低位直肠癌作用有限，可能会产生明显副作用，不过支架术后恢复优于造口。
对潜在可切除患者，原发直肠肿瘤本身的治疗包括SCRT或RCT后的手术治疗。多数同时肝转移患者的直肠病变为进展期，因此似乎是术前RCT的适应症，不过标准RCT可能导致转移病灶治疗不充分，而且原发肿瘤先行切除可能会因术后并发症导致肝转移灶切除时间进一步延后。所以专家们认为RCT不是此类患者的适应症。
可切除直肠癌行SCRT及延迟（4-8周）手术可使74%的肿瘤退缩，且毒性较低，它不但实现了局部控制，更重要的是有机会进行全身治疗，对于转移性疾病尤佳。已有初步研究证实了上述方法的可行性。
单独全身治疗能诱导肿瘤明显治疗反应，不过对有梗阻症状的直肠肿瘤应当行造口以避免因急诊情况而影响治疗进行。只有内镜下阻塞而无临床症状的患者，造口似乎并无必要。不过专家们仍推荐联合治疗作为初始治疗。
对可切除肝转移结直肠癌的传统手术治疗策略是切除原发灶后再治疗肝转移，该方法现已受到先切除肝转移的挑战，因为预后与肝转移关系最密切。而且先行肝转移切除治疗时更多患者能完成全部治疗方案，避免因直肠手术并发症而延迟肝脏手术。EORTC部分专家认为局部进展期直肠癌的肝转移小且可切除时，可在RCT前先行切除。
另一个争议是肝脏转移灶先行切除后，原发肿瘤RCT治疗后可能获得完全缓解，此时就只好行观察等待策略。当然原发灶与转移灶同时切除也是一种选择，但尚未进一步比较研究。
总之标准化的MRI或MRI+EUS是术前影像学检查基石；早期、复发风险有限的肿瘤应考虑手术，其它的则应接受多模式联合治疗；如果需要新辅助治疗，则长程RCT优于短程放疗；对可切除同时肝转移，治疗策略是全身化疗联合短程放疗联合手术。
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