科研前线
临床招募
肝癌
肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。
项目简介
阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗
编号：CTR
药物名称
阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗
适用症
手术或消融后完全缓解的肝细胞癌
试验题目（III期）
入选标准
●在随机化前获得医学监查员的确认，以监查是否遵守关键合格性标准
●签署知情同意书
●签署知情同意书时年龄≥18岁
●根据研究者判断，有能力遵守研究方案
●首次诊断为HCC并接受根治性切除或消融（仅RFA或MWA）的受试者
●HCC已完全切除或消融（仅RFA或MWA）的记录在案的诊断，如下所述：
-进行HCC切除的患者必须有组织学证实记录的手术切缘阴性（R0）确认结果，并记录在病理学报告中（切缘镜检阳性[R1]或肉眼检查阳性[R2]或切缘未知的患者将从研究中排除）。
-进行HCC消融术的患者必须由影像学证实完全缓解，包括所有消融后病灶中肿瘤内动脉增强消失。
-所有患者必须具有在随机化前4周内通过全面体格检查、影像学检查和病理学检查（仅限手术切除患者）证实无瘤状态，且在随机化前无残留或复发证据。
在随机化之前，一套完整的基线（根治性手术后）影像学检查和随附报告必须上传至申办者的存储库。
●门静脉无重大大血管（粗血管）侵犯（Vp3或Vp4）或肝静脉或下腔静脉无任何级别的大血管侵犯。注：允许纳入影像学检查或病理检查检测发现门静脉轻微血管侵犯（Vp1或Vp2）的患者。
●随机化前4周内完全从手术切除或消融术中恢复。
●切除或消融术后HCC复发的高风险定义如表2所示。
风险评估应基于根治性治疗前的初次分段扫描结果（胸部、腹部和骨盆的CT或MRI），如果适用，还应基于病理学结果
●对于接受术后TACE的患者：在随机化前4周内完全从手术恢复，包括：
-AST和ALT≤5×正常值上限（ULN）且总胆红素≤3mg/dL
-栓塞后综合征的表现（例如，发热、恶心、呕吐和腹痛）痊愈至美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版（NCICTCAEv5.0）1级
-TACE手术期间或术后无重大医疗事件（例如，胃肠道出血、心脏事件、肝肾综合征）
●对于进行HCC切除的患者，提供具有代表性的基线肿瘤组织样本且符合以下标准：
-应在随机化后4周内提交一份福尔马林固定石蜡包埋的切除肿瘤标本（首选石蜡块），或提交至少15张含未染色新切切片的载玻片，并附上相应的病理报告。
注：对于消融HCC患者，鼓励但不强制要求提交肿瘤标本。
筛选时HIV检查结果阴性
●有肝炎病毒学状态记录，基于筛选时HBV和HCV检查
●对于活动性HBV的患者：筛选期间HBVDNAIU/mL，在随机化前至少14天开始抗HBV治疗，并在研究期间愿意继续抗HBV治疗（遵照当地治疗标准；比如恩替卡韦）
●HCV患者，无论感染已缓解（如通过可检测抗体所证实），还是慢性感染（如通过可检测HCVRNA所证实），均有资格入组
●对于在中国延申入组阶段招募的患者：中国大陆的常住居民和具有中国血统的居民
●在切除或消融术前作为术前检查的一部分，或筛选期间（切除或消融术后）进行食管、胃、十二指肠镜检查，并在随机化前根据当地治疗标准评估和治疗所有尺寸的静脉曲张
●ECOG体能状态评分为0或1
●ChildPughA级状态
●根据随机化前7天内获得的实验室检查结果，血液学和终末器官功能正常，除非另有规定：
-AST、ALT、ALP≤5×ULN
-血清胆红素≤3×ULN
-白蛋白≥28g/L（2.8g/dL）
-血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥30mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）
-血红蛋白≥90g/L（9g/dL）
患者可通过输血满足该标准。
-血小板计数75×/L（75,/μL），无输血
-淋巴细胞计数≥0.5×/L（/μL）
-在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC≥1.5×/L（1/μL）
-对于未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT≤2×ULN
-蛋白尿试纸检测结果2+（第1周期第1天前7天内）
基线蛋白尿试纸尿液分析结果≥2+的患者应接受24小时尿液收集，然后必须证实24小时内尿蛋白含量1g
●对于育龄期女性：同意禁欲（禁止与男性伴侣的性生活）或使用下述避孕方法：
在接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗期间以及阿替利珠单抗末次给药后5个月和贝伐珠单抗末次给药后至少6个月，女性必须禁欲或使用年失败率1%的避孕方法。
处于以下状态的女性均视为处于育龄期：月经后，没有达到绝经后状态（≥12个月连续闭经，除绝经外无明确原因），非手术（即卵巢、输卵管和/或子宫切除）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）造成的永久不育。育龄期定义可根据当地指南或法规调整。
年失败率1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜的宫内节育器等。
禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间和患者通常首选的生活方式来评估。通过周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法和排卵后法）以及体外射精进行避孕是不足够的。
如果当地指南或法规有相关要求，则在当地知情同意书中描述当地公认的充分的避孕方法和禁欲的可靠性信息。
●对于男性：同意禁欲（禁止与女性伴侣的性生活）或使用避孕套，且同意不捐精，定义如下：
如果女性伴侣处于育龄期或已妊娠，男性必须在治疗期间以及贝伐珠单抗末次给药后6个月禁欲或使用避孕套，以避免药物暴露于胚胎。男性在治疗期间以及贝伐珠单抗末次给药后6个月不得捐精。
禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间和患者通常首选的生活方式来评估。周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法和排卵后法）以及体外射精不足够的，无法防止药物暴露。如果当地指南或法规有相关要求，则在当地知情同意书中描述当地公认的充分的避孕方法和禁欲的可靠性信息。
主要排除标准
●已知有纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC
●随机化前HCC复发
●随机化时存在残留、复发或转移性疾病的证据
●具有临床意义的腹水
●肝性脑病病史
●在随机化前6个月内，由于未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张导致的出血事件
●手术切除后接受了超过1个周期的辅助TACE治疗
●自身免疫性疾病或免疫缺陷现病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症，以下情况除外：
曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者可参与本项研究。
通过胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者可参与本项研究。
患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或仅有白癜风伴皮肤病表现的患者（例如，患有银屑病性关节炎患者从研究中排除）如果符合以下所有条件，可参与本项研究：
-皮疹必须覆盖10%的体表面积。
-基线时疾病控制良好，仅需要低效价外用糖皮质激素治疗。
-第1周期第1天之前的12个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线A照射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经蛋白抑制剂或高效或口服糖皮质激素的基础疾病急性加重
●特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎，或特发性肺炎病史，或筛选时胸部CT扫描显示活动性肺炎证据
●第1周期第1天前3个月内发生重大心血管疾病（如纽约心脏病协会II级或以上心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
●筛选前5年内有HCC以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（如5年OS率90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌，或I期子宫癌
●活动性结核病
●第1周期第1天前4周内发生重度感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或重度肺炎住院
●第1周期第1天前2周内接受口服或IV抗生素治疗，接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化）的患者可参与本项研究。
●既往接受异体干细胞或实体器官移植
●在等待肝移植的名单上
●禁忌使用试验用药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现
●处于妊娠期或哺乳期，或在研究期间或阿替利珠单抗末次给药后5个月内或贝伐珠单抗末次给药后6个月内计划妊娠，育龄期女性必须在第1周期第1天前14天内血清妊娠试验结果为阴性。
●合并感染HBV和HCV
有HCV感染史但聚合酶链反应显示HCVRNA呈阴性的患者视为未感染HCV。
●无法控制的或症状性高钙血症（离子钙1.5mmol/L，钙12mg/dL，或校正后血清钙ULN）
●对嵌合或人源化抗体或融合蛋白具有重度变态/过敏反应史
●已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿替利珠单抗或贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏
●切除或消融前的任何针对HCC的治疗，包括全身治疗（包括试验性药物）和局部治疗，如TACE。
允许既往使用过说明书中含有抗癌活性的草药或中药，但这些药物必须在随机化前至少7天停用，并且在研究期间禁止使用。
允许术前使用门静脉栓塞提升功能性残留肝脏。
●在第1周期第1天前4周内使用减毒活疫苗进行治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后5个月内需要使用该疫苗
●第1周期第1天前4周内接受试验用药物治疗
●既往使用CD激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体
●第1周期第1天前4周或5个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白细胞介素-2）
●第1周期第1天前2周内使用全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[TNF-α制剂），或预期在研究治疗期间需要使用全身免疫抑制药物，以下除外：
-接受急性低剂量全身免疫抑制药物或一次全身免疫抑制药物脉冲剂量（例如48小时糖皮质激素用于造影剂过敏）的患者在获得医学监查员确认后，可参与本项研究。
-接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量糖皮质激素治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者可参与本项研究。
●基于≥2次会诊中至少3次读数的平均值，判断为控制不佳的动脉高血压（定义为收缩压[BP]mmHg和/或舒张压mmHg）
允许能够达到这些参数的抗高血压治疗。
●高血压危象或高血压脑病史
●第1周期第1天前6个月内发生重大血管疾病（如需要手术修复的主动脉瘤或近期发生的外周动脉血栓形成）
●第1周期第1天前1个月内有咯血史（每次发作时伴有≥2.5mL鲜红色血液）
●具有出血素质或显著凝血障碍证据（未接受抗凝治疗）
●当前或近期（第1周期第1天前10天内）使用阿司匹林（mg/天）或者当前或近期使用复方双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗
●当前或近期（第1周期第1天前10天内）使用全剂量口服或非口服抗凝血剂或溶栓剂进行治疗（相对于预防）
第1周期第1天前14天内，药物活性导致INR1.5×ULN且aPTT在正常限内，则允许通过静脉通路设备进行预防性抗凝剂治疗。
允许预防使用低分子肝素（LMWH）（即依诺肝素40mg/天）。然而，由于出血风险，不推荐使用直接口服抗凝药物，如达比加群（泰毕全?）和利伐沙班（拜瑞妥?）。
●第1周期第1天前3天内进行空心针活检或其他小手术，不包括放置血管通路设备
●第1周期第1天前6个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史
●有证据表明腹部存在游离气体，通过穿刺术或近期手术无法解释
●严重、不能愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
●第1周期第1天前4周内行大手术，或预期在研究期间需要进行大手术
●第1周期第1天前6个月具有腹腔内炎症病史，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎
●使用非甾体抗炎药（NSAID）进行慢性病日常治疗，允许偶尔使用NSAID缓解头痛或发烧等症状。
临床中心
泰州、上海、长春、成都、北京、杭州、厦门、广州、郑州、哈尔滨、太原、合肥、济南、长沙、武汉
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