据Endoscopy年11月报道题：Indwellingdouble-pigtailplasticstentsfortreatingdisconnectedpancreaticductsyndrome-associatedperi-pancreaticfluidcollections:long-termsafetyandefficacy作者：ParaskevasGkolfakis等。
背景
胰管中断综合征(Disconnectedpancreaticductsyndrome,DPDS)是指主胰管(themainpancreaticduct,MPD)中断，与上游胰管失去连续性，且上游尚存活性胰腺组织的临床综合征，是急慢性胰腺炎、腹部创伤或外科手术的并发症。在重症急性胰腺炎中DPDS的出现与发病率增加相关，通常需要多种复杂的干预措施。
DPDS可能与胰周液体积聚(Peripancreaticfluidcollections,PFC)、胰腺假性囊肿或包裹性性坏死(walled-offnecrosis,WON)有关。超声内镜引导下经壁引流已成为治疗此类液体积聚的主要手段。在临床上，双尾塑料支架(Plasticdouble-pigtailstents,DPS)和管腔金属支架(Lumen-apposingmetalstents,LAMS)均已用于PFC透壁引流。在有症状的DPDS相关胰腺假性囊肿的病例中，通过留置DPS使中断的胰管和消化道之间形成开放瘘道以维持长期胰液引流能降低PFC复发率。在有症状的WON病例中，目前首先使用的是LAMS，因为其更大的直径有助于坏死组织的引流和后续多种干预措施的实施。然而，在DPDS病例中，LAMS的使用与显著的复发风险相关，且有研究发现，当LAMS的使用超过4周时，不良事件发生率明显增高，而长期使用DPS则显示PFC复发率明显较低，治疗成功率较高。因此，最近发表的指南推荐在WON并发DPDS的情况下，应该用DPS替换LAMS，以防止PFC复发。然而，由于缺乏长期疗效评价和严重并发症的零星报道，这种治疗方法是否能普遍应用于日常临床实践仍有疑问。在此背景下，我们进行了一项回顾性研究，以评估一组接受DPS治疗的DPDS相关PFC患者的长期并发症发生率、内镜治疗的疗效和PFC复发率。
方法
1.患者数据
我们在介入内窥镜数据库中回顾了年1月1日至年12月31日所有接受内镜引导下经壁引流的有症状的胰周液体积聚的患者病历。
2.纳排标准
入选标准：1.明确与DPDS有关的PFC；2.有效随访（定义为自经壁引流开始可随访时间≥48个月，在完成48个月随访前死亡的患者也被认为是合格的）。3.促胰液素增强磁共振胰胆管造影(s-MRCP；图1)和/或内镜逆行胰胆管造影(ERCP)显示胰管阻塞或全胰管漏诊断的DPDS。4.如果在进一步检查中确定了DPDS的诊断，则将最初接受LAMS治疗的PFC患者纳入研究。
排除标准：1.接受腹膜后手术(套管术后、旁路术后等)或存在恶性肿瘤相关腹腔积液的患者；2.经十二指肠大乳头行胰管引流和主胰管部分破裂的患者。
图1：胰管中断综合征的放射学诊断：右图(绿色箭头)显示注射了促胰液素后，胰液从破裂的主胰管漏出通过胃造瘘管流向胃部，而注射前则不显影(左图)。
3.内窥镜干预
手术是在全身麻醉和抗生素预防下进行的。使用修订的亚特兰大标准对PFC进行分类。最初EUS引导的入路通常使用细针进行微生物和生化分析取样后，使用一个0.英寸的角针穿刺进入胰周积液中，置入导丝，使用6-8mm球囊进行扩张，放置DPS(图2)。根据医生的判断，可以保留一个6-7Fr鼻导管用于PFC冲洗。根据个体情况可行额外的干预(如胰腺坏死清除、多部位经壁引流、经皮引流等)。在我们的临床实践中，除了部分需要内镜下坏死切除的WON，放置DPS是所有病例的首选方案，对于此类患者，LAMS作为一线方法，且在胰腺坏死组织清除后将LAMS更换为两个DPS用于引流。
图2：多个DPS引流DPDS所致PFC的内镜图像
4.研究终点
主要终点：患者长期使用DPS引流相关并发症的发生率(随访每人年)。并发症包括穿孔、出血、感染、疼痛和支架移位相关并发症。无症状的移位或有意的支架取出不包含在内。引流后30天内和30天后发生的并发症分别被认为是早期并发症和晚期并发症。
次要终点：技术成功率、内镜治疗的短期和长期成功率、PFC复发率、评估不同协变量与PFC复发率之间的可能相关性和支架迁移率。
相关定义：
技术成功:在胃肠道和PFC之间至少成功放置了一个双尾塑料支架。
内镜治疗短期成功：在6个月随访时，任意切面的横断面成像上PFC缩小至3cm以下，且患者无任何临床症状。
内镜治疗长期成功：随访结束时患者无临床症状或胰周积液。对于PFC复发的患者，为了评估潜在的内镜再干预的结果，内镜治疗的长期成功也在随访结束时进行。评估内镜治疗的短期和长期成功只考虑了与PFC直接相关的临床症状。
PFC复发：有症状的DPDs相关的PFC在引流消失后再次出现。
支架迁移：所有放置的支架在随访期间的自发迁移。迁移的日期为支架在粪便中观察到的日期，或者是第一次定期随访成像显示支架迁移的日期。在评估支架迁移和PFC复发之间的潜在相关性时，自发支架迁移和有意的支架移动均纳入考虑。
5.统计方法
连续变量表示为具有标准偏差（SD）或中位数的平均值或四分位间距（IQR），具体取决于它们的分布。分类变量概括为频率和比例，分别具有95％的置信度区间[95％CI]。主要终点——每名随访患者的晚期并发症发生率——以比率计算，其中分子为晚期并发症的数量，分母为所有患者的总随访时间(年)除以。95%CI采用流行病学工具R统计软件计算，并基于该发病率计算P值。随访前两年PFC复发相关因素采用单变量和多变量模型Cox比例风险回归分析，在多变量模型中，我们只输入在单变量模型中显著的协变量。关于技术成功率、PFC复发率和支架迁移率的分析是在每个引流水平上进行的，而内镜治疗的短期和长期成功率是在每个患者的分析中进行的。二者均使用SPSS软件分析，p值0.05为具有显著性。
结果
1.患者及PFC特征
在12年的研究期间，我们回顾了例使用DPS进行EUS引导下经壁引流腹腔内积液的患者的病历。例患者主胰管非完全破裂(部分破裂或无破裂)，例患者行腹膜后手术清除积液，共例患者确诊为DPDS相关PFC。其中，人符合纳入标准并被纳入分析(图3)。
图3：研究流程图
表1显示了例患者的基线特征及操作干预前PFCs的特征。其中半数为慢性胰腺炎患者，这是根据病人的病史、临床表现和放射学表现确诊的。PFC为假性囊肿的患者占70/(60.3%)。绝大多数患者(89.7%)采用s-MRCP确诊DPDS。主胰管破坏多发生在胰腺的体部(48.3%)和尾部(29.3%)。PFC经壁引流的主要原因包括感染相关的脓毒症(47.4%)和疼痛(37.1%)。总计有名患者行内镜超声下经壁放置DPS引流(表2)。其中,人(71.4%)行早期PFC引流(9例患者2个PFC同时治疗)，21(12%)患者在早期引流后24周内需进行补充治疗以优化PFC引流，29例(16.6%)干预治疗后PFC复发。经胃入路(89.7%)放置一到两个DPS是最常见的方法。共49/例(28%)采用鼻囊导管冲洗PFC。
表1：患者特征
表2：内镜介入数据
2.主要指标
共32名患者出现了37例并发症。在20例早期并发症中，6例发生在介入操作前，其余14例发生在经壁引流术后9.5(6-15)天。早期并发症有上消化道出血14例，感染3例，气腹3例。主要终点(每人/年的晚期并发症发生率)结果如下：总随访期为.2人/年，晚期并发症为17例，因此发病率为2.18[1.27,3.49]/人/年。复发中位时间为干预后(51-)天。其中DPS相关疼痛10例，瘘管形成3例，上消化道出血2例，胆道狭窄1例，腹膜后支架移位1例。
早期并发症使用保守治疗(n=8；静脉输液、抗生素、质子泵抑制剂或输血为主)或以内镜下直接电凝（n=8；手术相关的出血)。共3例介入操作后出血的病例需血管造影栓塞来成功控制出血。最后，1例患者在术中成功处理了因经壁引流口溃疡引起的术后出血(补充表1)。
对于晚期并发症，3例采用保守治疗，10例(8例由于溃疡或侵蚀导致的DPS相关疼痛(补充图1)，1例胆道狭窄，1例小肠瘘形成)接受支架移除治疗(补充表1)。1例无症状患者被诊断腹膜后支架迁移。
晚期(放置DPS后30天)并发症中，共2例因支架相关溃疡引起上消化道出血，第1例接受内镜治疗，第2例接受血管造影栓塞治疗。2例因胃胰-结肠-皮瘘需要手术干预(部分结肠切除并手术修复瘘口)。这两名患者都患有严重的急性坏死性胰腺炎，并伴有大量腹腔内积液延伸至腹部，采用长DPS(15cm)结合经皮引流治疗。总的来说，所有患者并发症治疗后都有良好的结果，没有观察到与DPS并发症相关的死亡。
补充表1：DPS相关并发症
补充图1：双尾塑料支架引起的胃溃疡内窥镜图像
3.次要指标(表3）
技术成功率：由于无法建立满意的PFC通路(第1例)和DPS放置失败(第2例)，共2例病例无法进行经壁引流。在第一个病例中为复发性PFC的患者，最终进行了远端胰腺切除术。在第二个病例中，患者两天后进行了第二次EUS引导的DPS放置术，并成功放置。因此，总成功率为98.9%[97.3,]。
内镜治疗的短期成功率：共有31/例患者(26.7%)在前6个月需要66项额外干预(每个患者2.1项干预)才能获得成功。17例患者行补充性经壁引流术，11例患者行内镜下坏死切除术(1-6次)。最后，14个经皮引流管(14-20Fr)被放置在10个积液范围巨大的病人身上。经上述干预后，整体短期治疗成功率为97.4%[94.5,]。
内镜治疗的长期成功率：共/例患者(94%[89.6,98.3])在随访结束时有良好的结果，其中73/(70%)没有保留任何支架。其中有7例患者随访不到48个月，因为他们死于与DPS置入术无关的原因。然而，有7例(6%)被认为内镜治疗失败，随后进行了手术。其中5例由于引流不满意和PFC复发、感染和疼痛的持续发作而接受了远端胰腺切除术或胰空肠吻合术，而另外2例由于胃-胰腺-结肠-皮瘘的持续发作而接受手术治疗。
PFC复发率：根据研究定义，例初次引流的PFC中有35例至少复发一次；因此复发率为28%[20.1,35.9]。最常见的临床症状是疼痛和（或）PFC感染。由于PFC复发，共进行了40次再干预治疗(平均每1次复发行1.1次干预)。其中，囊肿引流术最为常见[22例29例]。有趣的是，有3例患者表现为胰管中断而伴有疼痛，但没有PFC复发。他们接受腹腔隔绝或EUS引导下胰胃吻合术治疗。
支架迁移率：随访结束时，DPS支架的迁移率为72%[64.1,79.9]。65例患者支架自发移入肠腔并随粪便排出，无并发症报告。共20例患者接受胃镜检查，其中6例按照先前方案行内镜下取出支架，12例以处理不同的支架相关并发症，2例在随访的内镜检查中发现部分胃内移位。
与PFC复发相关的因素：在48个月的随访中，绝大多数(92.3%)PFC复发发生在前两年，我们对这段时间进行了生存分析。表4显示了Cox比例风险回归模型对这段时间PFC复发相关因素的单变量和多变量生存分析。只有三个协变量与PFC复发显著相关：支架移位、慢性胰腺炎和首次DPS的长度。最后一个协变量通过ROC分析转化为二元协变量，得到约登指数，约登指数等于6cm。因为当协变量进入多元模型时，单变量分析的危险比仍然相当不变，这意味着没有混淆。此外，两个或三个交互作用项在统计上都没有显著的意义，这意味着这些因子对PFC复发的影响是相加的，而且是相当独立的。图2显示了在随访的前两年，PFC复发的累积发生率取决于支架移位的发生。
表3：次要结果
表4：Cox比例风险回归模型
讨论
本研究表明，对于DPDS患者的长期治疗，经壁留置DPS是一种安全的方法。研究中无与DPS相关的死亡记录，且大部分并发症都得到了保守治疗或内镜治疗，结果良好。晚期并发症少见(2.18/人年)，多为轻微的溃疡或支架嵌塞引起的疼痛，它们都通过支架取出成功解决。然而，在晚期并发症中，有2例胃胰-结肠-皮瘘发生，均发生在严重急性坏死性胰腺炎之后，而在此类患者中，DPDS更严重，治疗更困难。尽管与内窥镜引流没有明确的联系，我们也将瘘管的形成归因于在瘘管道旁发现的塑料支架。
先前的研究中没有在患有DPDS的患者中留置DPS的长期安全性相关报道。因此，我们的研究首次提供了在一组接受DPS治疗的DPDS相关PFC患者中长期留置DPS的安全性证据。
既往的回顾性队列研究表明，长期维持DPS的疗效在80%-92%之间。在我们的队列中，短期治疗成功率很高(97.4%)；尽管如此，31例患者(26.7%)在前6个月需要额外的内镜再次干预，以提供较高的临床和放射学PFC清除率。
在本研究中，长期内窥镜治疗的成功率为94%，然而，超过四分之一(28%)的PFCs在随访中至少复发一次。这些复发的大多数都采用二次引流，且远期效果良好。总之，本研究数据证实了这组患者在治疗和预后方面的复杂性，他们通常需要额外的早期和晚期再干预，并证明长期经壁DPS维持与良好的短期和长期预后相关。
大多数PFC复发发生在疾病自然史的早期（前两年），需要密切的临床和影像学随访，因为发现DPS早期迁移可能导致患者需进行内镜手术。本研究的多变量生存分析显示，DPS迁移、慢性胰腺炎和DPS长度6cm与PFC复发显著相关。与最近的报道一致，本研究也表明DPS迁移，特别是早期的DPS迁移或支架取出与PFC的高复发率相关。
值得注意的是，71.4%的PFC复发患者在复发前有DPS迁移。与此相反，超过50%(63/)的早期治疗患者发生自发迁移，但晚期无任何临床后果。甚至在迁移多年后这些患者也无需进一步干预。可以推测，经壁DPS在胰腺的断开部分和胃肠道之间维持一个开放的瘘道，允许胰液通畅引流。在晚期并发症方面，本研究没有发现任何与DPS梗阻相关的PFC感染病例，进一步支持了塑料支架周围胰液引流和DPS置换术是不必要的这一观点。
Rana等人认为早期支架迁移和脂肪泻或胰腺萎缩是PFC复发的危险因素。急性坏死性胰腺炎可导致胰腺储备明显减少，胰液分泌减少；另一方面，在慢性胰腺炎的病例中，残余存活的胰腺可以维持一定程度的胰腺分泌。此外，慢性胰腺炎患者常发现主胰管远端狭窄；因此，如研究所示，较高的PFC复发率可能归因于远端胰液排泄受阻和主胰管压力升高。最后，较长的DPS更容易迁移，因为它们被逐渐变小的PFC“推”向胃肠道腔，这至少可以部分解释它们与复发的关系。
本研究的局限性：1.易出现不良事件漏报的偏倚。2.研究中没有准确估计支架迁移的时间，并且倾向于记录一个更延迟的假设迁移时间。3.由于纳入本队列的患者大部分由我组或本中心直属科室随访，因此随访应考虑同质性。4.本研究在选择DPDS患者的自然病史方面存在事实偏倚，因为根据主要终点，只有符合内镜治疗条件的患者被纳入，而直接接受手术的患者不被考虑在内。
结论
长期经壁放置DPS引流治疗DPDS相关的PFC是一种安全有效的治疗方法。